慢性中性粒细胞白血病

　

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摘自孙捷著，叶向军译，卢兴国审校《血液肿瘤图谱》（人民军医出版社，）

来源：血液病整合诊断

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病例资料

患者男，50岁。发现白细胞增多，WBC26.5×/L，中幼粒细胞2%，晚幼粒细胞2%，中性杆状核粒细胞3%和中性分叶核粒细胞81%（图1和2）。血红蛋白，红细胞压积和血小板均在正常范围。骨髓活检显示细胞容积比占%，粒红比例（M：E）为18:1；成熟中性粒细胞显著增多，但无嗜碱性粒细胞或嗜酸性粒细胞增多（图3，4和5）；3系未见病态造血；中性粒细胞碱性磷酸酶积分（NAP）增高。体检发现脾肿大。

图1外周血涂片显示中性分叶核粒细胞增多(Wright-Giemsa×40)

图2外周血涂片显示3个中性粒细胞内有中毒颗粒(Wright-Giemsa×)

图3骨髓涂片显示中幼粒细胞增多，伴有丰富的细胞颗粒(Wright-Giemsa×)

图4骨髓活检显示细胞过多，主要为粒细胞和巨核细胞(HE×60)

图5骨髓活检显示细胞过多，主要为粒细胞(HE×60)

鉴别诊断

类白血病反应，慢性粒细胞白血病，慢性中性粒细胞白血病。

进一步检查

荧光原位杂交BCR-ABL融合基因产物：阴性。

网硬蛋白染色：网硬蛋白纤维轻度增多（图6）。

图6骨髓活检网硬蛋白染色显示网硬蛋白纤维轻度增多(×60)

讨论

外周血白细胞增多通常是由于急性感染。显著的反应性白细胞增多可见于慢性炎症反应，或隐匿性恶性肿瘤。在这些情况下，被称为类白血病反应。慢性中性粒细胞白血病（CNL）与类白血病反应非常相似，因此在作出CNL诊断之前应尽可能地排除后者，包括详细地了解病史和体格检查。CNL是一种排除性诊断，因为有许多情况可能与CNL相似。WHO分类，明确了诊断CNL的一套准则[1]。在外周血，白细胞计数≥25×/L，且中性分叶核和杆状核粒细胞80%，原始粒细胞1%，其他幼粒细胞10%，无任何细胞系的明显病态造血；在骨髓中，中性粒细胞应显著增多，原始粒细胞5%，可同时出现巨核细胞和红细胞系的增殖，无Ph染色体或BCR-ABL融合基因，无PDGFRA，PDGFRB或FGFR1基因重排；这些病人经常表现出肝脾肿大。此外，还应排除生理性中性粒细胞增多、其他骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓增生异常-骨髓增生性肿瘤。

根据上述标准，该病例与CNL相符合。但是，在类白血病反应时也可能遇到除脾肿大外的类似表现[2]。其他区别是相对的，如白细胞计数、M：E比值和骨髓中细胞容积比，它们在类白血病反应中通常比该病例要低。测定C反应蛋白和血沉可能会有助于区分反应性与肿瘤性病变。

慢性粒细胞白血病（CML）与CNL的区别主要是基于有无Ph染色体和BCR-ABL1融合基因。此外，CML可能会显示外周血幼粒细胞10%，外周血和骨髓原始粒细胞5%，嗜碱性和嗜酸性粒细胞一般增多。CML时，NAP积分通常减少，无该病例中所显示的粒细胞中毒颗粒。

出现BCR-ABL1融合基因的CNL病例已有报告[2]。然而，这种融合基因不同于CML或Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+AML）中所见的断裂点丛区。典型的CML的断裂点在M-BCR，产生p蛋白,而Ph+ALL中见到的断裂点在m-BCR，产生p蛋白。所报告的CNL病例为μ-BCR，产生p蛋白。有人建议，这些病例应称为中性粒细胞-慢性粒细胞白血病[2]。

文献报告的CNL病例中伴有浆细胞恶性增生——骨髓瘤或意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）的比例很高。然而，在一个病人中，已经证实了高水平的G-CSF为骨髓瘤细胞所产生的推测，表明中性粒细胞增多是反应性的[2]。中性粒细胞的多克隆性可用X连锁基因多态性分析来证明[3]。因此，这种情况表明是浆细胞恶性增生相关的中性粒细胞增多，而不是CNL。

CNL可以从其他骨髓增生性肿瘤演变而来，如真性红细胞增多症和特发性骨髓纤维化[2]。如果疑为CNL的病例中发现显著的骨髓增生异常，应考虑骨髓增生异常-骨髓增生性肿瘤，如不典型慢性粒细胞白血病[1]。

CNL的克隆性得到了人类雄激素受体基因分析和X染色体连锁的次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）基因甲基化模式的支持[3]。37%的病例中发现了细胞遗传学异常，但这些异常至少有一些可能是CNL发病机理中的继发事件[2]。最近，发现有3个CNL病例检测到JAK2VF酪氨酸激酶基因突变[4]。

[参考文献]

1.BainB,BrunningRD,VardimanJW,etal.Chronicneutrophilicleukaemia.In:SwerdlowSH,CampoE,HarrisHL,etal.eds:WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon,France,IARCPress,,38–39.

2.ReillyJT.Chronicneutrophilicleukaemia:Adistinctclinicalentity?BrJHaematol;:10–18.

3.B¨ohmJ,KockS,SchaeferHE,etal.Evidenceofclonalityinchronicneutrophilicleukaemia.JClinPathol;56:–.

4.LeaNC,LimZ,WestwoodNB,etal.PresenceofJAK2VFtyrosinekinasemutationasamyeloid-lineage-specific

mutationinchronicneutrophilicleukaemia.Leukemia;20:–.

译者后记

原书出版于年。近几年发现CSF3R突变与慢性中性粒细胞白血病强烈相关，已经成为诊断标准之一。在版WHO分类中，慢性中性粒细胞白血病的诊断标准如下。

1.外周血WBC≥25×/L，白细胞分类中分叶加杆状核中性粒细胞≥80％，中性粒细胞前体（早幼、中幼和晚幼粒细胞）10％，原粒细胞罕见，单核细胞计数1×/L，无病态造血粒细胞2.骨髓细胞增多，中性粒细胞比例和数量增多，中性粒细胞成熟表现正常，原粒细胞5％3.不符合WHO的BCR-ABL1阳性CML，PV，ET或PMF标准4.无PDGFRA，PDGFRB或FGFR1重排，或PCM1-JAK2

5.存在CSF3RTI或其他CSF3R激活突变

或者

在无CSFR3R突变时，中性白细胞持续增高（至少3个月），脾肿大和无可识别的反应性中性白细胞增多的原因包括无浆细胞肿瘤，或可有细胞遗传学或分子生物学检查显示的髓系细胞克隆性

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