当妊娠遇上急慢性髓系白血病,该怎么办

急/慢性髓系白血病妊娠患者的治疗尽管髓系肿瘤的中位发病年龄较高，但随着疾病的早期诊断和治疗疗效的提高，越来越多育龄期的患者可以长期生存，此外，当今社会人群平均生育年龄推迟，使妊娠合并髓系肿瘤的发生率较前有所提高。

鉴于妊娠期髓系肿瘤的临床治疗经验较少，目前国际上尚无共识的标准治疗方案。本文就妊娠期急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）患者的治疗现况做一综述。

AML起病急，病情进展迅速，而妊娠可能导致AML造成的白细胞瘀滞、血栓形成和凝血功能障碍进一步加重。研究表明，将治疗推迟至产后并不能带来更好的胎儿结局，却大大增加了孕母死亡的风险，因此，一旦确诊AML后，应该立即采取干预措施。常规的干预包括化疗、治疗性流产等。妊娠AML患者的处理需要根据诊断时母亲所处的妊娠阶段拟定合理的方案。

1治疗选择的原则

妊娠早期确诊的AML：在妊娠早期，AML患者的自然流产率、胎儿宫内生长受限发生率都高于一般人群，未采取治疗的孕母可在数月甚至数周内死亡，而妊娠早期行化疗具有较强的胚胎毒性和致畸作用，这些治疗上的矛盾使妊娠早期诊断AML的患者难以获得满意的妊娠结局。因此，推荐在妊娠早期控制好血小板计数和凝血功能后即行人工流产，终止妊娠并尽早化疗。

妊娠中期或晚期确诊的AML：在妊娠早期以后，胎儿主要器官的发生已经完成，化疗药物的致畸作用明显减弱。总体来说，妊娠中期或晚期的化疗对母儿安全有益，相反，延迟化疗与母亲及胎儿的预后不良相关。因此，对于此类患者，可以维持妊娠并同时启动化疗。

当患者处于妊娠24~28周时，早产相关胎儿不良结局的发生率较高，而化疗相关风险较低。因此，在此期间无需提前终止妊娠，可行化疗。孕程超过28周以后，早产相关风险降低，此时需仔细权衡维持化疗或提前终止妊娠的利与弊。研究表明，32周以后出生的新生儿存活率大于95%，当孕妇处于妊娠30~32周时，可以考虑等待至妊娠终止后再启动化疗。英国血液学标准委员会（BCSH）建议，当孕程处于36周以后，不予以化疗，因为若在此期间使用化疗药物，孕母通常在骨髓抑制期临产。由于新生儿的肝脏和肾脏发育不完善，如果在停药之后立即分娩，新生儿体内的药物会持续存在。因此，终止妊娠的时机通常在停止化疗后的2~3周，这段准备时间可以促进胎儿体内的化疗药物通过胎盘排泄，从而降低新生儿骨髓抑制的风险，同时也可以恢复孕母的骨髓造血功能。

2化疗药物的选择

目前对于年轻AML患者，常规诱导缓解方案为阿糖胞苷联合1种蒽环类。缓解后的治疗有大剂量阿糖胞苷或造血干细胞移植等。考虑到化疗药物的胚胎毒性，应当选择安全有效的化疗方案。阿糖胞苷可以引起骨髓抑制、肝损等不良反应，大剂量阿糖胞苷还会导致中枢神经系统毒性、心脏毒性等严重危害。动物实验已经证实了阿糖胞苷的致畸作用。Chang等的病例分析显示，妊娠期暴露于阿糖胞苷的85例妊娠中10.6%（9例）发生自然流产或者胎儿死亡，2.4%（2例）发生染色体异常，4.7%（4例）出现先天畸形。

常用于治疗AML的蒽环类药物有柔红霉素和去甲氧基柔红霉素。小鼠实验证实了柔红霉素的致畸作用。相比于其他的蒽环类，去甲氧基柔红霉素的亲脂性更强，通过胎盘的能力更强，从而限制了其在妊娠期的应用。大部分化疗药物致胎儿畸形的病例发生在妊娠早期行药物干预的情况下，尤其是在妊娠的2~8周。对于妊娠中期或晚期的患者，BCSH建议予以标准的DA3+7方案诱导缓解，化疗剂量应根据孕母实际体重的变化做出调整。

其他药物包括羟基脲、长春新碱、氟达拉滨、环磷酰胺等。羟基脲的应用不以治愈为目的，仅在WBC＞×/L时用来快速降低白细胞。动物实验表明羟基脲具有致畸作用，尽管既往有一些关于使用羟基脲治疗后无事件妊娠的报道，羟基脲不作为治疗妊娠期患者的一线用药。关于长春新碱、氟达拉滨、环磷酰胺等化疗药物应用于妊娠AML患者的报道很少见，且不良反应较多。

3分娩方式的选择

因阴道分娩可以降低感染的发生率，BCSH建议优先选择阴道分娩，剖宫产适用于有产科指征的孕妇。

4分娩后治疗

阴道分娩后或者无并发症的剖宫产术后1周，妊娠期未行化疗的患者开始诱导治疗；已获得缓解的患者开始缓解后治疗，化疗方案与未孕人群无异。产褥期是发生静脉血栓的高危时期，尤其是在产后的前10天。因此，分娩时应行血栓风险评估，PLT＞50×/L且高危的患者需要于产后4小时开始应用低分子肝素，持续至产后10天甚至产后6周。

5急性早幼粒细胞白血病

与AML其他分型相比，急性早幼粒细胞白血病（APL）在年轻患者中的发病率更高。APL因其易发生弥散性血管内凝血和继发性纤溶亢进而被视为临床急症，当APL合并妊娠时，APL所致的凝血障碍会使妊娠和分娩面临更大的风险。在全反式维甲酸（ATRA）应用于临床之前，经传统化疗干预的APL患者很多没有获得理想的妊娠结局，而在进入ATRA时代以后，母胎预后得到了很大的改善，目前已经有很多ATRA成功运用于妊娠APL的病例。尽管如此，仍不能忽略ATRA、三氧化二砷以及化疗药物的潜在致畸作用。ELN推荐根据患者所处的妊娠阶段来决定不同的治疗方案。

妊娠早期：ATRA被视为强致畸药物，妊娠早期禁忌使用；三氧化二砷因其极强的胚胎毒性，禁用于妊娠的每一个阶段；化疗药物存在致胎儿畸形、早期流产、胎儿低出生体重等风险。因此，推荐妊娠早期确诊APL的患者在血流动力学稳定后，尽早行治疗性流产，并及时启动ATRA联合化疗。如果治疗性流产不可行，单独化疗是唯一合理的治疗手段。单独使用化疗药物会增加出血的风险，其可能的机制是肿瘤细胞破坏后释放出大量的促凝物质和纤溶酶原激活剂。对于化疗后获得缓解并且妊娠进展顺利的患者，可以在妊娠中期开始加用ATRA。

妊娠中期或晚期：进入妊娠中期或晚期，ATRA及化疗对妊娠的不良影响明显减小。考虑到化疗会增加晚期流产、早产、低出生体重、新生儿粒细胞减低、新生儿败血症等的发生，在低危及中危患者中可以单独使用ATRA，并于产后加用化疗。研究表明，就获得完全缓解率来讲，单独使用AT-RA与ATRA联合化疗没有明显的差异，但是前者可能会增加复发的风险。因此，若妊娠期单独给予ATRA抗白血病，在产后应当立即加用化疗。妊娠期间的分子学监测和Q-PCR监控可以指导加用化疗的时机。现已有关于妊娠期暴露于ATRA导致胎儿心律失常或其他心脏并发症的报道，妊娠期应当密切监测接受ATRA治疗的孕妇，尤其强调对胎儿心脏功能的监测。单独使用ATRA会增加分化综合征发生的风险，一旦发生，需及时、足量地应用糖皮质激素。

ATRA联合化疗是非孕患者的标准治疗方案，可以获得较高的治愈率，对于有白细胞瘀滞症的高危患者以及无法进行定期Q-PCR监控的孕妇应尽早行联合治疗。

近年来针对BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床应用，大大提高了CML患者的生存率。TKI可以抑制某些蛋白，这些蛋白对于性腺的发育、胚胎的着床、胎儿的发育发挥重要的作用，因此妊娠是TKI的相对禁忌证。

已有研究证实在使用TKI治疗的男性患者的配偶中，受孕与分娩没有明显不良反应。然而，动物实验和人类试验均显示妊娠期孕母暴露于TKI可能会导致药物相关的严重胎儿畸形和流产风险相对增高。因此，女性患者妊娠期间应尽量避免使用TKI。目前常用的TKI有伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼等。尼洛替尼因其极少通过胎盘，并且无致畸作用，被认为是妊娠期毒性最低的一种TKI。伊马替尼可与血浆蛋白高度结合，血浆蛋白结合的伊马替尼分子量较大，研究发现其胎盘通过率很低。相反，达沙替尼的胎盘穿透力很强。因此，妊娠期应禁用达沙替尼。在TKI被大规模应用于临床之前，干扰素是治疗CML的一线用药。干扰素分子量较大，不易透过胎盘，研究表明它与体外致突变效应、动物模型致畸作用、主要的胎儿畸形及不孕无明显相关。妊娠的CML患者可酌情使用干扰素。目前，关于妊娠CML患者的治疗选择参照以下原则。

1妊娠期间确诊CML的患者

妊娠期确诊CML加速期或急变期的患者应当立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。而CML慢性期并非为终止妊娠的绝对指征，对于处于慢性期的患者，推荐如下：①若WBC×/L且PLT×/L，可不予治疗；②尽可能避免应用TKI、羟基脲等具有致畸可能的药物；③若WBC≥×/L和（或）PLT≥×/L，定期采用白细胞分离术是最安全的措施，尤其在妊娠早期；栜当白细胞分离术不能满意控制PLT时，可予以阿司匹林或低分子肝素；栞若上述方法不耐受或者疗效不佳，可于妊娠中期或晚期加用干扰素；栟若上述手段仍无法控制病情，可于妊娠中期或晚期权衡TKI的利弊后酌情使用伊马替尼或尼洛替尼。

2CML患者计划妊娠

患者获得并且保持良好的治疗反应可以备孕并停止针对CML的治疗。伊马替尼停药试验（STIM试验）结果表明，约40%的患者在停止TKI治疗后可以保持PCR阴性，约60%的患者可以保持主要分子学反应（MMR）。Abruzzese等建议在获得稳固MMR，并达18~24个月后可以计划妊娠。为了避免胎儿接触到残留在组织或者细胞间隙的低剂量药物，建议于排卵时停止治疗并密切监测人绒毛膜促性腺激素水平，一旦月经周期重新出现则重启治疗。妊娠成功后，在器官形成期，理论上应该停用所有药物，并且定期（每月或者每2个月）行Q-PCR检测以监测转录水平，如果失去MMR，可以考虑使用干扰素。妊娠中期或晚期的患者干扰素治疗无反应或者不耐受并且血液学复发（WBC＞50×/L）时，可以改用TKI治疗。

3CML患者意外受孕

女性患者在TKI治疗期间应该避孕并且避免哺乳。一旦妊娠发生，需权衡药物对胎儿的潜在风险和停药对母亲的不利影响。对于这类患者，推荐如下选择：①立即中断服用TKI，严密监测母亲疾病情况，必要时采取白细胞分离术及干扰素等治疗，直至分娩；生产后，避免哺乳，尽早重启TKI治疗。②处于妊娠中期或晚期的患者继续服用TKI并维持妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现显著胎儿异常则立即终止妊娠。

总体来讲，妊娠髓系白血病患者的治疗选择需要跨学科合作，根据急慢性白血病不同的特点以及疾病的危险分层，结合孕母所处的妊娠阶段，综合考量母胎双方的安全及社会伦理因素，做出最为安全合理的治疗选择，以降低母儿并发症，提高远期预后。

来源：临床血液学杂志

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