干货更新急性髓系白血病最新用药有哪些

急性髓系白血病（AML）生物遗传学的研究进展带动了AML的化疗方案的更新，最理想是根据每个患者的临床特点制定个性化方案。

目前情况，患者一旦被排除急性早幼粒细胞白血病（ALP），治疗方案无一例外采用大剂量的化疗（ICT）或异基因造血干细胞移植（HSCT），尤其是能耐受强化型化疗方案的年轻患者。在不断的探索中，标准的ICT和HSCT都取得了可喜的研究进展，相当比例的患者可达到持续缓解。然而，以老年患者为代表的部分无法耐受强化化疗方案的患者却仍然无法从众多的新成果中受益。去甲基化药物的出现将打破这个僵局，我们期待更多联合该药的化疗方案出现。

过去20年里，AML治疗最巨大的进展可谓是采用维甲酸和三氧化二砷（ATO）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。虽然新的靶向药物的研究迅速，如FLT3-IDH抑制剂的研发，但非APL患者的治疗现状并不乐观，治疗手段缺乏创新性，只能依赖于调整标准化疗剂量或改进造血干细胞移植（HSCT）的技术。

年轻患者完全缓解率（CR）可达80%以上，5年总生存率（OS）40%左右。老年患者AML治疗仍是一个难题，去甲基化药物能提高老年患者的中、短期生存率，但治愈率仍然处于令人失望的低值。本文总结近期有效的临床试验数据和用经批准的药物的研究，为临床AML常规治疗提供理论基础。

阿糖胞苷联合蒽环类药物仍然是AML诱导治疗的标准方案，俗称7+3方案，1-7天输注阿糖胞苷或mg/m2·d，1-3天柔红霉素60mg/m2·d。近期的临床试验（表1）对更高剂量的蒽环类或阿糖胞苷或对诱导方案中添加另一药物均做了对比。然而，由于一些关键参数和诱导疗程等因素不同，研究结果直接可比性较差。

蒽环类药物

其中4项研究评估了高剂量柔红霉素。ECOG试验纳入患者为60岁以下，Europeantrial纳入荷兰、比利时、德国、瑞士患者的年龄在60岁以上，研究对比了“7+3”方案当中的“3”部分，45mg/m2·dvs90mg/m2·d。研究结果显示高剂量柔红霉素与较高的CR率相关，在平均年龄较低的ECOG试验中，OS是在90mg/m2·d明显延长，包括FLT3-ITD突变和NPM1、DNMT3A基因突变的患者的OS均受益。然而在老年人群（60-65岁）的试验中，OS的提高很有限，CBF-AML也获益甚少。

该结果说明，柔红霉素45mg/m2·d并非65岁以下年龄段患者的最佳选择，然而剂量提高至90mg/m2·d是否妥当尚不确定，毕竟该剂量已经超过年国际指南的60mg/m2·d。最近英国NCRIAML17试验解决了这个问题，在第1疗程比较了剂量60和90mg/m2·d，患者在第2疗程接受剂量改为50mg/m2·d剂量，中期分析发现90mg/m2/d组的60天死亡率显着增加，OS无受益，至于亚组中的生存获益与否仍需更长时间的随访。

急性白血病法国协会（ALFA）研究比较了柔红霉素和去甲氧基柔红霉素，结果未能体现80mg/m2柔红霉素优于标准剂量12mg/m2的去甲氧柔红霉素。日本急性白血病研究组（JALSG）的AML研究报告中有类似结果。

总而言之，60或90mg/m2·d柔红霉素与12mg/m2·d去甲氧柔红霉素抗白血病活性相似。

阿糖胞苷

表2总结了近期探索AML诱导方案中阿糖胞苷的剂量和疗程的临床试验。西南肿瘤组（SWOG）和澳大利亚白血病研究组（ALSG）的结果显示更高剂量阿糖胞苷剂量的临床疗效未能获益，反而增加了毒性。另外两项研究解决了该问题，一是应用去甲氧柔红霉素或安吖啶，另一是使用较低剂量依托泊苷。

在比利时-荷兰合作血液疾病试验组（HOVON）和临床肿瘤研究瑞士组（SAKK）中患者随机分配，分别接受第1疗程阿糖胞苷mg/m2·d加第2疗程0mg/m2·12h持续使用6天，和第1疗程高剂量（HIDAC）0mg/m2·12h持续5天加第2疗程第1、2、4、6天0mg/m2/12h。两组CR率、无事件生存率（EFS），和OS均相似，高剂量组毒性大。

EORTC和GIMEMA白血病组进行将患者随机分配，阿糖胞苷10天mg/m2·d，或HIDAC组第1疗程第1、3、5、7天mg/m2·12h。研究结果显示HIDAC组CR率高，并且年龄低于45岁患者OS延长有统计学意义。最后，在德国人群研究显示“常规剂量”“中剂量”“高剂量”三组间OS无显著差异。因此，在IDAC或HIDAC方案中增加阿糖胞苷剂量是否能使患者受益尚无定论。

“剂量密集型”方案

另一种增加诱导强度的方法是通过调整二次化疗时间，通常提前进行二次化疗（在第7天和第14天）。然而，近期“剂量密集型”方案研究均表明，剂量密集型方案并不优于标准的7＋3方案，特别是否定了高剂量柔红霉素的使用。

三药联合

有6项研究评估了联合3或6mg/m2吉妥单抗在诱导方案中的作用。即使SWOGS将柔红霉素降低到45mg/m2·d，但仍由于早期死亡率高而提前终止试验，同时FDA也要求将其撤出。另4项研究显示联用吉妥单抗用于诱导或巩固治疗疗效都显著，但也会导致严重肝损和持续性血小板减少。

EORTC/GIMEMA组同样观察到毒性增加和临床获益甚少的情况。最终分析，对该药的临床疗效的评价是否定。吉妥单抗的临床反应可能受CD33表达水平影响，白血病克隆程度和药物外排强度等相关因素都由AML遗传学决定，因此低中等风险的异常基因包括FLT3-ITD的患者对吉妥单抗反应良好，不良核型疗效较差。总而言之，吉妥单抗的使用需要改进，至少目前用于部分亚型患者身上反应并不理想。

嘌呤类似物

在表3中总结了嘌呤类似物的相关研究。在波兰急性白血病组（PALG）研究中，虽然克拉屈滨的结果并非最理想，但其延长OS。有趣的是，克拉屈滨不仅使高危患者获益，不良核型的50岁以上患者也能获益。单药使用氯法拉滨或与阿糖胞苷联用都表现出显著的抗白血病活性。

然而，BritishAML16trial显示嘌呤类似物与柔红霉素联用疗效不佳，其他与7+3方案的研究成果也即将公布，我们十分期待。在BritishAML15trial年轻组的研究显示，氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和去甲氧基柔红霉素（FLAG-Ida）带来的缓解率更高，且减少了复发风险。

索拉非尼

索拉非尼是一种FLT3-ITDAML的多激酶抑制剂。德国白血病研究联盟（SAL）的AML试验评估了索拉非尼联合标准诱导方案和IDAC巩固方案用于老年患者的疗效，结果显示索拉非尼不能有效改善EFS和OS。

亚组分析也有类似结果，如FLT3-ITD阳性亚组，索拉非尼的诱导治疗结果差——早期死亡率高和CR率较低。另一研究将索拉非尼联合7+3诱导方案和HiDAC巩固，初步结果显示，CR率没有最显著差异，然而索拉非尼组EFS和复发存活率（RFS）显著提高。FLT3-ITD阳性亚组显示，EFS无显著差异，索拉非尼的RFS和OS有延长趋势。

参考文献：

Anupdateofcurrenttreatmentsforadultacutemyeloidleukemia

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