肿瘤患者的福音CART细胞治疗

免疫治疗是继手术、放疗、化疗之后出现的又一肿瘤治疗手段。CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）修饰的T细胞，为免疫治疗（adoptivecellularimmunotherapies，ACIs）的一种类型。

由于CAR-T细胞、程序性死亡受体1（programmeddeath1，PD-1）和程序性死亡配体1抗体（programmeddeathligand1，PD-L1）单抗、人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocytesassociatedantigen4，CTLA-4）单抗技术在肿瘤治疗中取得了令人瞩目的成果，年《科学》杂志将“肿瘤的免疫治疗”列为年度自然科学领域最重大的突破。

1、CAR的结构

CAR是一种人工构建的能够特异性识别并结合肿瘤相关抗原的嵌合受体，由能够识别肿瘤抗原的抗体单链可变区和T细胞信号分子融合而成，将CAR的结构通过基因工程转入T细胞后获得CAR-T细胞。CAR-T细胞既有特异性结合肿瘤抗原的特性，又具有靶向杀伤肿瘤细胞的活性。时至今日，CAR已然经历了三代的发展。第二、三代CAR与第一代CAR相比，能够使CAR-T细胞在体内的存活时间明显延长，细胞毒活性、增殖能力及细胞因子的释放明显提高，进而发挥持续的体内抗肿瘤效应。

2、CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩

CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国的EmilyWhitehead，5岁时，她被诊断患有急性淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈，但对于EmilyWhitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时，Emily连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。但是，奇迹出现了——Emily在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。Emily已经成为这种全新疗法的招牌人物。

3、CAR-T细胞治疗过程

CART细胞技术应用于临床，包括CAR-T细胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤：(1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞；(2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量；(4)进行回输之前的清髓治疗，一般为化疗，一方面可以清除免疫抑制细胞，另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用；(5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。

4、CAR-T治疗血液肿瘤

近期最受瞩目的成果当属于年7月获得FDA突破性疗法认定的CTL和于同年11月获得认定的JCAR。

CTL由宾夕法尼亚大学和诺华联合研发，属于二代CAR-T。年12月，在美国新奥尔良举行的第55届美国血液学会年会上，诺华的CTL治疗研究结果引起轰动：针对急性淋巴细胞白血病，接受CTL治疗的86%的儿童和%的成年患者痊愈；针对慢性淋巴细胞白血病，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈。考虑参加试验的大多数患者属于其他治疗无效的患病晚期，CTL取得的成绩令人印象深刻。年10月，发表在《新英格兰医学杂志》上的两项早期研究结果显示，在接受诺华试验性CAR-T药物CTL治疗的复发（难治）性急性淋巴细胞白血病（rALL）儿科及成年患者中，有90%的病人完全缓解。

JCAR由生物技术领域的热门初创公司JunoTherapeutics开发，属于第二代CAR-T。根据JunoTherapeutics在年第56届美国血液学会年会上公布的数据，在一项临床试验中，JCAR使27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达89%。

5、CAR-T细胞治疗实体肿瘤

CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的免疫抑制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞类型受到免疫攻击。

6、CART细胞治疗的副反应

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