血液专科魏旭东教授研究荟萃之100

张青玉米瑞华艾昊陈琳袁芳芳尹青松魏旭东

目的探讨Fms样酪氨酸激酶3内部串联重复(FLT3-ITD)的急性髓系白血病(AML)患者的临床特点及预后,对比索拉非尼联合化疗与单纯化疗对该类AML的疗效。方法回顾性分析年1月至年8医院确诊的63例初治的伴FLT3-ITD突变的AML患者资料，其中22例为索拉非尼联合化疗诱导治疗，41例为常规化疗诱导治疗。结果63例FLT3-ITDAML患者中，M5型所占比例最高(42.9%，27／63)，其次为M2型（34.9%，22/63）；外周血白细胞计数中位平均数65.5×（0.98-×），其中高白细胞（＞10×）患者59例（93.7%）；骨髓原始细胞比例中位平均数为73.5%（23.4%-96.6%）；染色体32例核型正常，10例核型异常,5例未见分裂象。所有患者1个疗程完全缓解（CR）率为36.5%(23/63)，2个疗程累积CR率为50.8％(32/63)。索拉非尼联合化疗诱导组的第1疗缓解率为85.0%（17/20），2周期累积缓解率为86.4%(19/22)；单纯化疗诱导组的第1疗程缓解率为14.0%(6/43)，2周期累积缓解率为31.7%(13/41)。两组缓解率有明显统计学差异（P0.05）。诱导治疗相关病死率为28.6%（18/63）。CR患者的复发率为46.9%(15/32)，无复发生存(RFS)率为53.1%(17/32)。移植患者9例，移植后复发1例。结论FLT3-ITDAML具有初发时外周血白细胞计数及骨髓原始细胞比例高、与M5、M2亚型高度伴随的临床特点，索拉非尼联合化疗可提高该类患者诱导缓解率。

急性髓系白血病；FLT3-ITD突变；索拉非尼

急性髓系白血病(AML)是一组具有异质性的克隆性疾病，约20％-30％病例存在FLT3-ITD突变，此类患者往往表现为初诊时高白细胞、高肿瘤负荷，诱导化疗不容易缓解，容易复发，预后较差。美国国立综合癌症网络(NCCN)将FLT3-ITD突变作为独立的不良预后指标。索拉非尼（sorafenib）是一种新兴的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点从而抑制其活性，下调MAPK信号通路，进一步促进白血病细胞凋亡。本研究回顾性分析了我院年1月至年8月确诊的63例伴FLT3-ITD突变AML患者的治疗情况。

对象与方法

1.研究对象：回顾性分析我院年1月至年8月经MICM分型确诊的伴FLT3-ITD突变的初治非M3型AML(FLT3-ITD+AML)患者63例，男34例，女29例，中位年龄--44岁。22例给予索拉非尼联合化疗作为诱导治疗，其中2例为1疗程常规化疗未缓解，第2疗程应用索拉非尼联合化疗。41例给予常规诱导化疗，未联用索拉非尼。索拉非尼组的用药剂量为mg，每日2次，用药期间根据患者血常规及耐受情况调整用量。化疗方案大多数采用蒽环类药物(柔红霉素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素)联合阿糖胞苷(DA／MA／IA)常规方案，部分配合高三尖杉酯碱进行诱导缓解，高龄或伴发感染患者采用含小剂量阿糖胞苷(10mg／m2)的预激方案(CHG／CHAG)。诱导缓解失败后，使用原方案或更改化疗方案再次诱导。完全缓解后，行巩固治疗或造血干细胞移植。

2.疗效标准：按照NCCN标准进行评估。完全缓解(CR)：外周血中性粒细胞绝对数1×／L，血小板×／L，无髓外病变残留，骨髓原始细胞0．。伴有不完全血液学恢复的完全缓解(CRi)：骨髓中原始细胞小于5％，但血象恢复未达上述指标。部分缓解(PR)：骨髓中原始细胞小于20％，但大于5％。分子生物学完全缓解(CMR)：RQ-PCR检测FLT3-ITD突变阴性。未缓解(NR)：未达到上述治疗效果或疾病进展。复发：完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞0．(除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等)或髓外出现白血病细胞浸润。总生存(OS)期指从疾病确诊至患者因任何原因死亡的时间。无进展生存(PFS)期指患者从接受索拉非尼治疗开始到疾病进展或其他任何原因死亡的时间。

3.统计学处理：采用SPSS19．0统计学软件进行分析。P0．05为差异有统计学意义。

结果

1.临床特征：本研究中FLT3-ITD突变的初治非M3型AML(FLT3-ITD+AML)患者63例，按照FAB分型，本组中M5亚型所占比例最高42.9%(27／63)，其次为M2亚型34.9%（22/63）；初发时外周血白细胞计数中位平均数65.5×（0.98-×），其中高白细胞（＞10×）患者59例（93.7%）；骨髓原始细胞比例中位平均数为73.5%（23.4%-96.6%）；可供分析的47例染色体结果中，32例核型正常，10例核型异常，5例未见分裂象。异常核型中3例应用索拉菲尼联合化疗诱导，7例常规化疗诱导。22例患者伴随NPMl突变，其中索拉非尼联合化疗组8例，常规化疗组14例。3例伴有DNMT3突变,1例伴有TKD突变，1例伴有MLL-PTD突变，2例伴有WT1，3例伴有ETO融合基因。

2.治疗效果：63例FLT-ITD突变阳性患者第1个疗程完全缓解率为36.5%(23/63)，2个疗程累积CR率为50.8％(23/63)。索拉非尼联合化疗组的第1疗程缓解率为85.0%（17/20），2周期累积缓解率为86.4%(19/22)；单纯化疗组的第1疗程缓解率为14.0%(6/43)，2周期累积缓解率为31.7%(13/41)。两组缓解率具有显著统计学差异（P0.05）。诱导治疗相关病死率为28.6%（18/63），死亡原因主要为感染及出血。CR患者的复发率为46.9%(15/32)，无复发生存(RFS)率为53.1%(17/32)。9例患者进行HSCT,其中4例为索拉非尼组，5例常规化疗组，中位生存时间18个月（8-25月）。

讨论

FLT3基因，位于染色体13q12，与c-kit、c-fms同属Ⅲ型酪氨酸激酶受体，表达于造血干/祖细胞。正常情况下，配体介导受体二聚化产生的信号参与受体某些区域的酪氨酸磷酸化作用及激活细胞间的酪氨酸激酶，维持机体正常的酪氨酸激酶磷酸化平衡，调控细胞的增殖、分化和凋亡。当造血干/祖细胞的FLT3基因发生突变时，异常的FLT3激酶导致包括STATS和MAP激酶途径在内的下游信号途径的激活，从而促进AML细胞增殖分化并导致该疾病的难治和复发。FLT3突变在AML中的发生率约20％-30％，已超越任何已知的染色体易位以及点突变，其中最常发生的是FLT3受体JM区框架内的串联重复，称为FLT3基因内部串联重复序列(FLT3一ITD)突变。该类患者具有发病时高白血病、骨髓原始细胞比例高的特点。本组研究中患者外周血白细胞计数中位平均数65.5×（0.98-×），其中高白细胞（＞10×）患者59例（93.7%）；骨髓原始细胞比例中位平均数为73.5%（23.4%-96.6%），与其他中心研究结果相符。另外，本研究中M5亚型占42.9%(27／63)，M2亚型占34.9%（22/63），提示FLT3-ITD突变与M5、M2亚型尤其M5亚型高度伴随。本研究中63例FLT3-ITD阳性的初治AML患者，第1个疗程完全缓解率为36.5%(23/63)，2个疗程累积CR率为50.8％(23/63)。诱导治疗相关病死率为28.6%（18/63），CR患者的复发率为46.9%(15/32)，无复发生存(RFS)率为53.1%(17/32)。表明该类患者具有化疗诱导缓解率低、诱导相关死亡率高、复发率高和预后差的特点。

索拉非尼是一种小分子、具有多靶点的抗肿瘤药物，它既通过抑制RAF/MEK/ERK/FLT3信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制其他激酶如血管内皮生长因子、c-kit受体、血小板衍生生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。索拉非尼最初作为c-Raf激酶抑制剂用于肾癌、肝癌的治疗，现今也应用于AML的治疗。体外实验证实索拉非尼可通过对激酶的作用抑制具有FLT3-ITD突变的AML细胞中ERK的激活，造成细胞周期停滞，导致细胞凋亡或抑制细胞增殖，此外，它还可直接作用于FLT3突变体蛋白和MAPK通路的Raf-1，发挥抗肿瘤效应。Borthakur等的I期临床试验证实了索拉非尼单药在50例难治复发性伴FLT3-ITD突变AML中的安全及有效性。另有临床试验显示，索拉非尼联合化疗能提高年轻患者的完全缓解率，但对于老年患者甚至会增加治疗相关死亡率的风险，而且无法获得持久的缓解。本研究中索拉非尼联合化疗组的第1疗程缓解率为85.0%（17/20），2周期累积缓解率为86.4%(19/22)；单纯化疗组的第1疗程缓解率为14.0%(6/43)，2周期累积缓解率为31.7%(13/41)。两组缓解率有明显统计学差异（P0.05）。结果表明索拉非尼联合化疗能显著提高初治FLT3-ITD突变阳性AML患者缓解率。尽管索拉非尼能够有效提高诱导治疗缓解率，仍有少部分患者未能诱导缓解，且诱导达缓解的患者无法通过索拉非尼单药或联合化疗获得长久的的疾病缓解。文献报道，长期口服索拉非尼的患者能够持续抑制FLT3-ITD的白血病细胞克隆增殖，但会产生其他白血病细胞恶性增殖的机制，包括ALDH1A1、JAK3、MMPl5等新的基因突变，从而导致疾病进展。国内小样本临床研究显示，索拉非尼能有效提高难治复发FLT3-ITD+AML的缓解率，为桥接造血干细胞移植治疗争取时间；而实施allo-HSCT能使此类患者获得更好的长期生存。有研究指出患者出现血液学复发时再使用索拉非尼治疗，仍然可以获得令人满意的疗效。也有文献认为allo-HSCT后预防性使用索拉非尼维持治疗可以获得持续的疾病缓解，进而改善预后。

综上所述，FLT3-ITD+AML具有初发时高白细胞、骨髓原始细胞比例高、与M5、M2亚型高伴随的特点。索拉非尼联合化疗能显著提高该类患者诱导缓解率，后续allo-HSCT可能使患者获得更好的长期生存，如何进一步提高诱导缓解率并使患者获得更长久的生存仍需进一步研究。