分享快速了解急性髓系白血病分子靶点

导读

急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的血液肿瘤，尽管近年来在AML发病机制方面取得诸多进展，但标准疗法在过去30年中几乎没有发生变化。复发率高、老年患者生存率低是目前AML面临的最大挑战，许多针对靶向药物的临床研究正在试图取得治疗方法上的改进。本文就AML靶向治疗的分子靶点及靶向药作简要梳理。

AML靶向药盘点

PLK1

PLK1，PLKs家族成员，一种在AML中过度表达的蛋白激酶，使用该分子的抑制剂可扰乱有丝分裂过程中的中心体成熟、纺锤体组装以及细胞分裂，并继续诱导细胞凋亡。PLK1小分子抑制剂Volasertib已在年获得AML孤儿药资格。

FLT3

FLT3属于III型酪氨酸激酶受体，能够刺激祖细胞及原始造血干细胞的正常造血功能和细胞增殖。尽管AML成人患者中报告FLT3突变激活的病例仅占30%，但在70-%的患者中FLT3能够通过自分泌途径持续表达。FLT3突变包括两种类型：FLT3-ITD，内部串联重复；FLT3-TKD，酪氨酸激酶结构域激活环中的点突变。

Sorafinib是第一代多激酶抑制剂，能够拮抗FLT3-ITD型突变分子。其疗效在单药及联合化疗方案的临床研究中均获证实。

Midostaurin（PKC），第一代多靶点抑制剂，能够抑制FLT3、c-kit、PDGFR、VEGFR以及PKC，口服生物利用度高、耐受性良好，可加强诱导化疗的效果。

Quizartinib（AC）选择性抑制FLT3/STK1、CSF1R/FMS、SCFR/KIT以及PDGFRs。

Crenolanib（CP）属于苯甲脒喹诺酮衍生物，可同时抑制FLT-ITD以及FLT-TKDD突变，从一定程度上克服第一代药物的耐药问题。

Gilteritinib（ASP）作用途径与Crenolanib相似。

Lestaurtinib（CEP）为第一代口服FLT3抑制剂，对JAK2同样有潜在抑制活性。

DNMT（甲基转移酶）

DNA甲基化由DNMT催化，DNMT3A突变在AML中发生率为6-36%。抑制DNMT的HMA(去甲基药物)相比化疗毒性更低、疗效相当，可作为老年患者的治疗选择。目前已经上市的两个药物Azacitidine（5-Aza）和Decitabine。第二代抑制剂Guadecitabine（SGI-）是Decitabine的二核苷酸，能够延长Decitabine在体内的暴露时间。Sapacitabine（CYC）是新型口服核苷类似物，通过干扰DNA合成及诱导细胞周期捕获从而发挥抗肿瘤活性。

IDH（异柠檬酸脱氢酶）

IDH是一种催化氧化脱羧的酶，将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，TET2与α-酮戊二酸协同作用将5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶，促进DNA去甲基化。而突变的IDH导致上述功能失活，从而诱发AML。目前，两个针对突变IDH的抑制剂AG-和AG-都显示出良好的临床疗效，可联合化疗、DNMT抑制剂用于新诊断AML患者诱导治疗和巩固治疗。

HDAC（组蛋白去乙酰化酶）

组蛋白乙酰化修饰可增加转录因子对基因区域的可及性，促进基因表达。相反，去乙酰化是导致转录抑制和造血分化受损，使用HDAC抑制剂可起到矫正作用。DHAC单独使用的临床价值有限，联合治疗可加强协同作用，但目前的临床实验结果还无法令人满意。

参考文献

YangX,WangJ.JHematolOncol.Jan5;11(1):3.

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