血液科初始表现第三磨牙疼痛的致命性急性

引言高达65%的急性白血病患者因口腔表现到牙医处就诊，或者由牙周检查和/或体检时的提示性发现诊断为白血病。据报告，口腔最常见的发现包括牙龈增厚，局部颜色异常或牙龈出血，瘀点，瘀斑，黏膜溃疡，感觉异常和/或口腔感染[1]。这些临床表现是异常增生的肿瘤性白细胞浸润牙龈的结果，这些细胞可影响红细胞、白血病以及血小板的正常生成。不伴口腔或全身表现、初始临床表现为牙痛的急性白血病非常罕见[2,3]。急性早幼粒细胞白血病（M3-APL）是急性髓细胞白血病（AML）的一种恶性亚型，约占报告的白血病病例的8%-13%。本病在西班牙裔人群和较年轻患者中的患病率特别高[4]。在大多数病例中，通过细胞遗传学可见t（15;17）基因易位导致的染色体异常以及进而引起的白血病转化[5]。M3-APL的口腔症状与其他白血病所见症状相似。Takagi等[6]描述了16名M3-APL患者最常见的症状是自发性牙龈出血，口腔术后出血以及牙龈肿胀等口腔表现。这些患者半数于疾病早期到牙医处就诊。继发于弥散性血管内凝血（DIC）的出血疾病是M3-APL的临床预后特征。由于出血疾病可导致暴发性疾病（主要累及年轻人），因此可能是与白血病有关的最坏的特征。这些影响可摧毁人的生活，在治疗早期即可造成大量患者死亡。但是，如果早期诊断和治疗，M3-APL是各种AML中最容易治疗的。病例报告一名肥胖的24岁拉美男性因口腔右侧牙痛2天到一家私人牙科保健中心就诊，他既往有麻疹、猩红热以及阑尾切除术史，就诊前未服用药物。牙医将之诊断为第三磨牙普通疼痛，试图手术拔除该牙，但由于他的经验不足，只拔除了部分。患者轻度出血和疼痛，用常规止血措施和镇痛后得到控制。牙医向患者开处了预防性抗生素，并进行了预约，后来将残余的牙齿拔除。第二天，患者仍有轻度出血和局部肿胀。由于这些情况被认为是有创操作的正常结果，因此医师开处了相同的支持性治疗措施。术后第三天，患者持续疼痛伴不适，中度出血，局部进行性肿胀，因此来住院，治疗包括常规止血措施，镇痛，住院观察1天后即出院。未行实验室检查。出院后第二天，患者诉轻度局部疼痛，伴牙关紧闭，局部轻微出血，有血凝块，瘀斑和颌骨轻度增大。手术拔除了残余的牙齿并关闭创口，无明显的出血并发症。牙医根据创口愈合缓慢，认为患者有凝血障碍。由于私人牙科诊所缺乏必要的实验室资源，医院进行血液检测和医学鉴定。患者当天疼痛加剧，对镇痛的反应很差，局部仍有出血，必须急诊入院，入住内科病房。

体检发现患者结膜苍白，右侧颌骨增大，有瘀斑（图1，A行），口腔因手术有活动性牙龈出血（图1，B行）。无牙龈肿大、局部颜色异常或临床肝脾大和/或淋巴结肿大。

图1。患者进行第二次牙科手术后的临床表现。入院时，患者表现为颌骨增大，结膜苍白和瘀斑（A行，分别对应于左、中、右）。口腔检查显示牙龈破坏，有手术引起的牙龈活动性出血（B行）。患者全血细胞计数（CBC）显示全血细胞减少，分类计数为：中性粒细胞0.×/L（31.5%），淋巴细胞0.×/L（59.5%），单核细胞0.×/L（7.84%），嗜酸性粒细胞0.×/L（0.38%），嗜碱性粒细胞0.×/L（0.76%）。患者患正常红细胞正常色素性贫血（Hbg/L，MCV84fL，MCH29pg以及MCHCg/L），血小板减少（血小板为6.3×/L），凝血时间异常（凝血酶原时间（PT）为16s，而对照样本为11s，INR为1.43，活化部分凝血活酶时间（aPTT）为39s，而对照样本为32s）。其他实验室数据显示患者有血脂异常，低白蛋白血症以及高浓度乳酸脱氢酶。腹部超声显示轻度脾大。

患者在内科病房短期住院3天期间，外周血涂片显示6%的原始细胞内有Auer棒和早幼粒细胞。患者被转诊至国家癌症研究所，在那里，根据骨髓样本细胞过多以及80%为肿瘤性早幼粒细胞将患者诊断为M3-APL（图2）。后来通过荧光原位杂交（FISH）检测染色体易位t（15;17）（图3）证实了上述发现。

图2。急性早幼粒细胞白血病（FAB分型中的M3亚型）的组织学特征。骨髓图片显示肿瘤性早幼粒细胞，伴有异常的粗大颗粒和大量嗜天青颗粒（倍视野）。

图3。细胞遗传学分析显示t（15;17）染色体易位。15和17号染色体易位（细胞核为蓝色，PML基因为红色，RARα为绿色，箭头显示的是15和17号染色体易位的融合信号）的荧光原位杂交（FISH）。患者在内科病房住院期间，予以支持性治疗措施。患者输注红细胞和血小板后发生了输血相关性发热。血小板输注难以治疗血小板减少，他的血小板计数维持在6.3×/L和30×/L之间。患者随后发生了中性粒细胞减少和发热，施行治疗高风险机会性感染的方案，包括隔离和使用抗生素（头孢曲松，甲硝唑和氟康唑）。在国家癌症研究所住院期间，诊断明确后立即开始进行特异性治疗。诱导治疗包括ATRA（全反式维甲酸）和柔红霉素。实验室检查显示血小板为8×/L，凝血时间延长，纤维蛋白原浓度是43mg/dl（正常范围是-）。进一步的支持性治疗措施包括：患者纤维蛋白原浓度低于mg/dl时，给予冷沉淀和新鲜冰冻血浆（15mg/kgq.i.d.），白细胞计数低于50×/L时则输注血小板。每天都监测他的CBC和凝血参数（PT，aPTT，凝血酶时间和纤维蛋白原浓度）。虽然早期即给予了特异性治疗，患者依然发生继发于颅内出血的全身性癫痫发作，颅内出血是由DIC引起的，凝血时间延长、血清纤维蛋白原浓度低、纤维蛋白降解产物和D-二聚体浓度高确诊了DIC。出现出血并发症4天后，患者死亡。讨论临床上，多种血液病的口腔表现与局部发生的病变相似。因此，仅根据口腔表现要明确血液病的特异性诊断，即使可能，也是很困难的。通常，牙医是第一个接触患者的专业人员。通过掌握准确的病史、针对全身性疾病的信息记录以及鉴定与患者当前问题相关的体征，牙医是最有可能发现特殊病例的。牙痛是口腔的常见症状，其可能的病因包括牙齿感染、龋齿、牙神经刺激、牙齿反复运动等局部疾病以及任何擦伤牙齿的损伤。非牙齿病因包括牙龈或软组织的急性溃疡，冠周炎，干槽症，三叉神经痛，鼻窦炎，中耳炎，乳突炎，颞下颌关节疼痛发射，以及偶见于全身性疾病。本病例被确定为第三磨牙痛，以手术拔除进行治疗。然而，可能还应适当做一些特殊考虑。在拔除牙齿的常规治疗期间，术前评估通常包括有关于以前牙科操作预后详情的简要临床病史，这包括拔除术后出血持续时间和治疗措施，之前的出血发作，其他手术操作或损伤的预后，家族史，毒品或药物使用情况，身份证或就诊卡以及体检发现。只有怀疑上述项目时方可进行实验室血液检查。由于本病例缺少提示性医学和/或家族史或症状，因此不太可能诊断这种血液病。但是，体格检查和预后显示了基础疾病的表现：a）患者面容苍白，提示贫血，b）继发于白细胞减少的组织愈合差，以及c）拔牙后出血过量是一种常见的急性白血病相关症状，这是因血小板减少和凝血时间延长导致的[1,8]。在本病例中，对出血过量估计不足。如果牙医或者在住院观察1天期间开处了CBC和凝血检测，则可以更早诊断和治疗，预后可能会更好。然而，在没有支持性治疗的情况下，出血表现易被误认为是手术技术不完美和局部损害的结果，而非血液病导致的。血小板减少相关性牙龈出血时，建议进行局部治疗。一旦出血得到控制，若怀疑可能为血液病，即应及早转至血液病学家或内科医师就诊。医院时没有任何诊断意见或实验室数据。患者入院时的CBC提示有可能是血液病。全血细胞减少明确支持血液病的诊断，而正常红细胞正常色素性贫血、血小板减少、轻度脾大以及LDH浓度异常升高合理地排除了其他原因的全血细胞减少，并提示骨髓参与的肿瘤起源可能是病因。内科迅速确定了诊断方案和初步支持性治疗措施。与国家癌症研究所合作，根据鉴定出的外周血和骨髓造血细胞（即早幼粒细胞）异常增多，诊断为M3-APL。FISH发现t（15;17）染色体易位进一步证实了该诊断。M3-APL因其特殊的生物学特性、严重的表现、血液并发症以及快速致命的病程而被认为是AML的一种特殊变异型。反之，M3-APL是目前对治疗反应良好率最高的AML，尤其是早期即开始治疗时。形态学上，骨髓被充满颗粒、细胞核折叠和扭曲的细胞侵蚀。大多数病例可通过细胞遗传学观察到15q22染色体上的PML基因核17号染色体上的RARα基因相互易位[5]。证明上述现象是很重要的，因为分子重排对白血病形成及其治疗很关键。此外，证明t（15;17）或PML/RARα基因融合是确诊M3-APL所必需的，并且有相应的预后意义[9,10]。细胞化学和免疫表型提供了M3-APL的其他特征，而且，上述两者虽然并非诊断所必需，但是可为大部分病例提供理想的分析。M3-APL常累及年轻人、肥胖者以及拉丁美洲人群[4,11]。患者一般表现出血细胞减少相关性症状。M3-APL的口腔症状与其他白血病所见症状相似，包括自发性牙龈出血，口腔手术后出血以及牙龈肿胀[6]。出血疾病是预后特征，也是患者发病后头10天内死亡的主要原因[12]。本病例符合大多上述特征（年轻西班牙裔男性，拔牙后牙痛，苍白，牙龈出血，瘀斑，颌骨增大，全血细胞减少，有肿瘤性造血细胞的证据以及致命性出血并发症）。另外，M3-APL伴发的致命性凝血病相对常见（诊断时80%的病例有），是由原发性纤维蛋白溶解或DIC引起异常早幼粒细胞裂解以及促凝因子释放导致的[13,14]。由于当前ATRA联合化疗或三氧化二砷方案可使70%-80%的患者在治疗5年后存活以及预后不发病，因此早期诊断M3-APL很重要。尽管反应率良好，M3-APL和出血疾病（尤其是颅内出血）患者的预后不良。据文献报告，围诱导期死亡率很高，可达约50%[13,15]。结论牙周体征通常是包括M3-APL在内的AML的首发临床表现。本病例强调了详细询问牙周病史以及获取相关医学信息、合理解释体检发现和遵循已制定的治疗方案的重要性。此外，本病例还强调了口腔外科医师通过开处相关实验室检查和早期进行系统性临床评估以及若怀疑可能为血液病，即应及早转至血液病学家或内科医师就诊的相关性。

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