招募患者IDH2突变晚期急性髓系白血

1.试验药物简介

AG-是口服选择性IDH2突变抑制剂。本试验的适应症是急性髓系白血病。

2.试验目的

以总生存期（OS）为评价指标，以常规治疗方案（CCR）为参照，在经二线或三线AML疗法治疗后难治或复发且有IDH2突变的60岁或以上AML受试者中确定AG-的主要疗效。

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

试验人数：总体人，中国50人

4.入选标准

1受试者在签署ICF时年龄≥60岁

2根据世界卫生组织分类标准（附录B）受试者患有原发性（即新发）或继发性（骨髓增生异常症或骨髓增殖性肿瘤进展，或治疗相关性）急性髓性白血病

3受试者曾接受二线或三线急性髓系白血病治疗（关于既往急性髓系白血病治疗药物/方案的定义，参见附录G；注意，对于患有继发于既往更高风险[根据国际预后评分系统为中危-2或高风险]骨髓增生异常症的急性髓系白血病并接受低甲基化药物[例如阿扎胞苷或地西他滨]治疗的受试者，如果在低甲基化治疗期间或治疗后短期内（例如60天内）出现急性髓系白血病疾病进展，则可将低甲基化治疗视为一种治疗方式/方案。）

4受试者有如下疾病状态：a经二线或三线/强化急性髓系白血病疗法（例如“7+3”方案）治疗后难治或治疗后复发：骨髓中至少5%白血病原始细胞（强化治疗的最小疗程数由研究者自行决定），或b经二线或三线低强度急性髓系白血病疗法（例如低剂量阿糖胞苷、阿扎胞苷或地西他滨）治疗后难治或治疗后复发：至少2个治疗疗程后骨髓中至少5%白血病原始细胞

5受试者符合标准并且愿意接受由研究者预先选定的常规治疗方案（注：患有退行性和中毒性脑病的受试者，特别是在使用氨甲喋呤或接受电离辐射治疗后，不应该服用阿糖胞苷。）

6受试者符合东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0、1或2

7受试者骨髓穿刺液和外周血样本经中心实验室检测（使用“仅供研究使用”的聚合酶链式反应法、Abbott实时IDH2）为IDH2基因突变，并且经过骨髓穿刺液和/或外周血确认阳性（注：如因中心实验室检测结果延迟而导致了由当地评估确认为IDH2基因突变的受试者无法获得紧急临床处置，则在医学监查员批准的情况下，该受试者可视为符合随机分配的条件。）

8受试者器官功能符合如下要求：天冬氨酸氨基转移酶（AST）/血清谷草转氨酶（SGOT）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）/血清谷丙转氨酶（SGPT）≤3×正常上限（ULN），除非经医学监察员审核后认为是白血病器官浸润所致；且血清总胆红素≤1.5×ULN，除非经医学监察员审核后考虑是Gilbert综合征（例如UGT1A1基因突变）或白血病器官浸润；且根据肾病饮食改良(MDRD)肾小球滤过率(GFR)，计算的肌酐清除率30mL/min：肾小球滤过率(mL/min/1.73m2)=×(血清肌酐)-1.×(年龄)-0.×(0.，若为女性)×(1.，若为非裔美国人)

9若符合下列条件，育龄女性患者（FCBP）可以参加：在筛选时和整个研究期间以及末次研究治疗后4个月（阿糖胞苷末次给药后6个月），同意实行绝对禁欲或使用高效避孕方法（例如，联合用药[含雌激素和孕激素]或仅使用与抑制排卵相关的孕激素，口服、注射、阴道内、贴片或可植入激素类避孕药；双侧输卵管阻塞；宫内节育器；宫内激素释放系统；或男性伴侣绝育[注意，伴侣切除输精管是一种高效避孕方法，前提是该伴侣是FCBP试验参与者的唯一性伴侣且已接受手术成功的医学鉴定]）；且筛选期孕检血清人体绒毛膜促性腺激素β亚基（β-hCG）阴性（灵敏度至少25mIU/mL）；且治疗期试验治疗开始前72小时内血清或尿液β-hCG孕检阴性（研究者按照地方规范决定）。（注意：如果筛选血清孕检是在试验治疗开始前72小时内实施，则可将其作为试验治疗开始前的检测结果）

10男性受试者必须同意在筛选时和整个研究期间实施绝对禁欲或与非妊娠的育龄女性伴侣使用高效避孕方法（如上所述），并应在研究期间和末次研究治疗后4个月（末次阿糖胞苷给药后6个月；在加拿大，末次阿扎胞苷给药后6个月）内避免使其伴侣受孕。

11在任何研究相关评价/操作实施前，受试者必须理解并且自愿签署ICF

12受试者愿意并且能够遵循研究访视日程和其他试验方案要求

5.排除标准

1根据形态学、免疫分型、分子检测或染色体核型怀疑或者证实受试者患有急性早幼粒细胞白血病

2受试者患有继发于慢性髓系白血病（CML，附录C）的急性髓系白血病

3受试者曾接受了针对IDH2突变的靶向药物治疗

4受试者在试验治疗开始前14天内曾接受系统性抗癌治疗或放疗。注意试验治疗开始前使用羟基脲控制白细胞增多是允许的（但是，羟基脲不应在使用阿扎胞苷前72小时或使用之后给药）。

5试验治疗开始前受试者曾接受非细胞毒性或研究性药物14天或5个半衰期（以时间较长者为准）

6试验治疗开始前60天内受试者曾接受造血干细胞移植治疗，或筛选期正在接受造血干细胞移植治疗后的免疫抑制治疗，或出现具有临床意义的移植物抗宿主病（GVHD）。造血干细胞移植治疗后口服稳定剂量的类固醇药物和/或使用局部类固醇药物治疗现患的皮肤移植物抗宿主病是允许的。

7受试者因先前的治疗出现持续的、具有临床意义的非血液学毒性。

8受试者患有或者疑似患有中枢神经系统（CNS）白血病。仅在筛选期疑似中枢神经系统受到白血病累及时需要进行脑脊液评价。

9受试者有未控制的活动性全身真菌、细菌或病毒感染（定义为正在出现与感染相关的体征/症状并且虽然已经采用适宜的抗生素、抗病毒治疗和/或其他治疗也不能改善）

10受试者出现直接危及生命、严重的白血病并发症如未控制的出血、肺炎伴低氧或休克、和/或弥散性血管内凝血

11试验治疗开始前6个月内受试者出现明显的活动性心脏疾病，包括纽约心脏协会（MYHA）分级III或IV级的充血性心衰（附录E）；急性冠脉综合征（ACS）；和/或卒中；或者试验治疗开始前28天内经超声心动图（EHCO）或多门控采集（MUGA）获得左室射血分数（LVEF）40%

12受试者曾患有除MDS、MPN或AML外的恶性肿瘤，除非受试者在试验治疗开始前已经无病生存≥1年。但是，具有下列病史/伴发疾病的受试者是允许纳入的：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，宫颈原位癌，乳腺原位癌，意外发现的前列腺癌（采用肿瘤、淋巴结、转移临床分期系统划分为T1a或T1b期）

13受试者的人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性或者有活动性感染，或有乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）活动性感染

14受试者有吞咽困难、短肠综合征、胃轻瘫或其他限制口服药物胃肠道吸收的疾病

15受试者患有未控制的高血压（收缩期血压[BP]mmHg或者舒张期BPmmHg）

16受试者是孕期或哺乳期女性

17已知受试者对试验治疗任意成分过敏或者疑似过敏

18受试者正在服用已知可延长QT间期的药物（在8.2节中列出），除非受试者可在研究治疗开始前至少5个半衰期转至其他药物

19在筛选期受试者QTc间期（即Fridericia校正[QTcF]）≥ms或者具有其他延长QT间期或增加心律失常风险的事件（如心衰、低钾血症、长QT间期综合征家族史）风险的因素

20如果受试者正在服用下列敏感性CYP底物药物且治疗浓度范围较窄的药物，则将被排除，除非试验治疗前至少5个半衰期受试者可以换用其他药物：紫杉醇和多西他赛（CYP2C8）、苯妥英钠（CYP2C9）、S-美分妥因（CYP2C19）、硫利达嗪（CYP2D6）、茶碱和替扎尼定（CYP1A2）

21如果受试者正在服用乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运子敏感性底物瑞舒伐他汀，则将被排除，除非试验治疗前至少5个半衰期受试者可以换用其他药物

22受试者有明显的医学疾病、实验室指标异常或者妨碍受试者参与研究的精神疾病

23受试者有任何实验室指标异常的疾病，且如果其参与研究可能出现无法接受的风险

24受试者患有可干扰研究数据解读的疾病

6.研究者信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

中国医院

王建祥

中国

北京

北京

2

医院

景红梅

中国

北京

北京

3

医院

王建民

中国

上海

上海

4

福建医院

胡建达

中国

福建

福州

5

浙江大医院

金洁

中国

浙江

杭州

6

中南医院

刘竞

中国

湖南

长沙

7

上海交通大医院

李军明

中国

上海

上海

8

医院

于力

中国

北京

北京

9

医院

杜欣

中国

广东

广州

10

医院

刘霆

中国

四川

成都

11

医院

李艳

中国

辽宁

沈阳

12

华中科技大学同医院

周剑锋

中国

湖北

武汉

13

医院

魏旭东

中国

河南

郑州

14

医院

高素君

中国

吉林

长春

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。

欢迎申办方/CRO/医院提供肿瘤招募信息，可以发邮件至LCSYZMXX