变异型毛细胞白血病HCLV一例

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CMML与MBL共舞

张凯旋，医院

王蓉、王琰和王慧，南京医院，医院血液科实验室

张建富，南京医院，医院血液科实验室

张姝，苏医院检验科

郑潇寒*，南京医院，医院检验科

吾生也有涯，而知也无涯

泰州市兴化市书画院谢佳银院长

前言

1.每个细胞均为富含生命的个体，读懂它，你将收益无穷。读不懂，它“坑”的就是你。

.细胞形态千变万化，临床也千变万化，只有你想不到的，没有它不敢变化的。要以不变应万变的心态，不惊、不慌和不乱，才能立于不败之地。

3.脑中无病，便无病。即脑中要有各种血液系统疾病的临床表现、体格检查及实验室检查、细胞形态特征、诊断与鉴别诊断标准等，你才能给出精准诊断。这要靠不断学习和积累，不要发出书到用时方恨少的感叹!

张建富

01-1-8于江苏南京

病史简介

患者刘某某，男，85岁，患者因出现面部皮疹伴肿胀脱屑一周，至我院皮肤科门诊就诊，

外院查血常规示:WBC47×10^9/L，淋巴细胞计数显著增高。后至血液科就诊，体温36.5℃，

体格检查示：脾大。

本院血常规：

本院生化：

本院病毒学检查：

是传染性单个核细胞增多症（IM），肾综合征出血热（HFRS），还是淋巴细胞增殖性疾病（LPD）？

外周血细胞形态学

第一次外周血涂片：

外周血涂片分析报告：

第二次外周血涂片：

只间隔10天，两次送检的外周血涂片细胞形态却明显不同，原因分析如下：

1、初诊时异淋样的异常细胞，是潜伏在机体内的EBV出现再活化，并刺激机体产生

、LPD合并EBV感染。

骨髓检查

骨髓涂片：

骨髓细胞形态学报告：

骨髓病理报告：

骨髓病理不仅能缩小鉴别诊断范围,而且对HCL的诊断有较高的准确性。骨髓活检显示毛细胞浸润及网状纤维增生，做骨穿时容易有“干抽”现象。在一些HCL患者中，骨髓可能出现细胞过少的现象，应避免误将其诊断为再生障碍性贫血。

用于HCL骨髓活检的免疫组化检测常包括CD0、DBA44、AnnexinA1、CD5和CyclinD1。AnnexinA1是特异性最强的标记物;它在其他任何B细胞淋巴瘤中均不表达，可用于区分经典HCL、HCL-v和脾边缘区淋巴瘤[1]。

国外文献报道HCL患者多存在骨髓纤维化导致的干抽现象[]，有研究显示国内HCL患者骨髓干抽及合并骨髓纤维化的发生率低于国外[3]。

免疫分型

解析：

HCLc的典型免疫表型：CD5-、CD10-、CD11c+、CD0+（强阳性）、CD+、CD5+、CD+、CD13+、CD00+（强阳性）。

HCLv的免疫表型特点为CD5-、CD13-。

上图来自年《流式细胞学在非霍奇金淋巴瘤诊断中的应用专家共识》[4]

细胞遗传学与分子生物学

染色体检查：

解读：

在HCLc与HCLv中，最常见的遗传性异常是5号染色体的突变和间质缺失，有研究表明，大约有1/3的HCLc患者存在染色体变异，如5号染色体三体、7q-q35缺失、5q13.31重复等，而HCLv患者可存在17p缺失[5]。

FISH检查：

IGH基因：

7种淋巴瘤NGS：

BIRC3（p.RS:80.00%）：与MALT淋巴瘤凋亡抑制相关

IGLL5（p.A7G:46.99%）：与淋巴结转移相关

其余基因未见一~三级变异

解析：

版WHO蓝皮书指出，新发现的BRAFVE突变几乎见于所有HCLc病例，但不见于HCLv或其他小Ｂ细胞淋巴瘤。几乎一半的HCLv及大多数表达IGHV4-34的HCLc患者（他们与HCLv相似，无BRAFVE突变）有编码MEK1的MAPK1基因突变[6]。HCLc患者CyclinD1可为阳性。

文献复习

毛细胞白血病(hairycellleukemia，HCL)是一种少见类型的白血病，病情进展缓慢，亚洲人发病率明显低于欧美人，国外其发病占白血病的%～3%，国内占0.58%[7]。目前病因仍不清楚，有研究报道与自身免疫疾病有一定关系，如血管炎(特别是动脉炎结节)，另外许多病例的发生呈现家族相关性，但具体原因不明。

HCL分为两种临床类型：经典型HCL（classichairycellleukemia，HCLc）和变异型HCL（hairycellleukemiavariant，HCLv）。变异型毛细胞白血病占总毛细胞白血病的10%~0%，与经典型HCL相比，HCLv倾向于更具侵袭性的发病过程，并且标准HCL疗法通常对其无效。WHO最新分类标准将HCLv归于脾B细胞淋巴瘤/白血病，不能分类型（暂定病种）

HCLc的临床特征是全血细胞或一系血细胞减少，伴有脾肿大，单核细胞减少特别明显。HCL组织学结构具有高度特征性，骨髓中单个多毛细胞像荷包蛋样，核被未染色的胞质亮区包围，细胞边界清晰。有高度特异的免疫表达，AnnexinA1(+)，经典的标记是抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色阳性，HCLc特征是CD11c、FMC-7、CD5、CD阳性。且有特异性遗传学异常，几乎所有的HCLc均有BRAFVE突变。

HCLv临床特征与HCLc相似，主要为脾大、上腹部不适、腹胀，部分患者出现肝大，淋巴结肿大较为少见。与HCLc常以白细胞减少不同，HCLv患者的外周血白细胞计数升高，中性粒细胞的绝对值也不减少，淋巴细胞比例升高。免疫表型除表达成熟B细胞免疫标志CD19、CD0、CD、CD，不表达CD10、CD5、CD13、AnnexinA1、且很少出现TRAP。骨髓活检小圆细胞增生，其胞体偏小，分子生物学BRAFVE阴性。

鉴别诊断

HCL还应注意与SMZL及SDRPL相鉴别，因以上几型均有脾脏增大体征，外周血及骨髓均可见毛细胞浸润，免疫分型均表达B淋巴系标记。

上图来自BSH00年毛细胞白血病指南[1]

总结

本例患者以皮疹起病，查体脾大，血象白细胞显著升高，外周血涂片见毛刺状细胞，骨髓象亦见较多毛细胞样淋巴细胞，骨髓活检示小圆淋巴细胞小簇增生，免疫组化CD10(-)、CD0(++++)、CyclinD1(-)、SOX11（-），提示B-LPD，免疫分型主要表达CD0hi、CD19、CD、CD79b、FMC7(hi)、CD、CD11c，不表达CD5、CD10、CD5、CD13，提示符合变异型毛细胞白血病。分子生物学BRAF阴性，结合临床后诊断为变异型毛细胞白血病。

变异型毛细胞白血病起病隐匿，常以巨脾为首发表现，本病例以皮疹为首发表现，首诊时细胞形态学不典型，诊断需结合形态学、免疫分型、免疫组化及分子生物学，易误诊，应注意鉴别。

参考文献：

[1]Parry-JonesN,JoshiA,ForconiF,DeardenC.Guidelinefordiagnosisandmanagementofhairycellleukaemia(HCL)andhairycellvariant(HCL-V).BrJHaematol.00.

[]SummersTA,JaffeES.Hairycellleukemiadiagnosticcriteriaanddifferentialdiagnosis.LeukLymphoma..5Suppl(Suppl):6-10.

[3]章艳茹,王燕婴,李增军等.毛细胞白血病临床特征及生存预后分析.中华医学杂志.01.9(46):-.

[4]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会.流式细胞学在非霍奇金淋巴瘤诊断中的应用专家共识.中华病理学杂志..46(4):17-.

[5]DurhamBH,GettaB,DietrichS,etal.Genomicanalysisofhairycellleukemiaidentifiesnovelrecurrentgeneticalterations.Blood..(14):-.

[6]叶向军,卢兴国.版WHO修订的淋巴造血系统肿瘤分类及其诊断标准解读.诊断学理论与实践..17(5):51-50.

[7]OttG,Balague-PonzO,deLevalL,deJongD,HasserjianRP,Elenitoba-JohnsonKS.CommentaryontheWHOclassificationoftumorsoflymphoidtissues():indolentBcelllymphomas.JHematop..():77-81.

病例提供者

张凯旋，男，主管检验师，年8月毕业于齐齐哈尔医学院医学检验专业，本科学历，江苏大学硕士研究生在读。年8月至今就职于医院检验科，00年9月起在医院血液科实验室进修学习骨髓细胞形态学诊断。进修期间系统学习了血液系统疾病的临床表现、细胞形态学诊断及鉴别诊断，熟知血液系统疾病细胞形态学诊断与鉴别的新动态。掌握了各种恶性血液系统疾病的免疫分型特征、细胞遗传学和分子生物学特征及其临床意义。主要研究方向：骨髓细胞形态学。

主编

王蓉，女，副主任技师。年7月毕业于江苏大学医学检验专业，年8月至今在医院血液科实验室工作。年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。年8月到中国医学科学院血液病研究所，医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。

王琰，男，本科学历，主管技师，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业。01年至今于医院血液科实验室从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。

王慧，女，检验技师，年苏州大学医学检验专业毕业。年8月至今就职于医院血液科实验室，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。

秘书

张姝，女，检验技师。本科学历，毕业于江苏大学医学检验专业，现就职于苏医院。01年至年医院住院医师规范化培训，重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论，能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇，主要研究方向：骨髓细胞形态。

郑潇寒，男，检验技师，本科学历。年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业，就职于医院检验科。具有一定的血液学理论水平，参加多次血液病与形态学竞赛并数次获奖。

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