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大咖道ldquo来rdquo

文章来源：急性白血病发布时间:2021-8-19 16:34:28 点击数：次

目前，急性髓系白血病（AML）一线治疗手段主要是强诱导化疗，但部分伴有合并症的患者或老年患者往往不适合接受强化疗，总体生存很差。年12月，全球首个BCL-2抑制剂唯可来?（维奈克拉片）在中国获批，打破了AML治疗领域近几十年来无突破性创新疗法的僵局，为中国患者带来新曙光。

近日，在艾伯维公司举办的唯可来?中国上市会中，北京大学血液病研究所所长黄晓军教授表示，“近几十年来，unfit和老年AML治疗领域确实没有取得什么进展，而维奈克拉的上市填补了unfit和老年AML的治疗空白，使得这部分患者有了更好的方法，能获取更好的疗效。希望未来我们能积累更多经验，通过新的药物、新的方案以及技术的革新，使得AML的疗效得到不断提高。更期待AML，包括unfit和老年AML能成为一种可以治愈的慢性疾病。”从黄晓军教授的致辞中，我们深深的感受到维奈克拉问世的意义，并为中国AML患者和家属感到由衷的高兴。

本次医脉通也特别邀请到中国医院王建祥教授和医院刘启发教授接受采访，分享我国AML治疗现状、维奈克拉的临床疗效及其获批对AML治疗格局的改变。

渴求突破：

unfitAML治疗亟需创新疗法

从全球范围看，中国是AML疾病负担最重的国家之一，伤残调整生命年（DALY）仅次于印度，位居全球第二[1]。尽管近20年来因为新的药物和治疗方式不断涌现，几种主要的恶性血液肿瘤的生存率均有所提升，但AML仍是预后最差的白血病亚型之一[2]，超过45%的AML患者由于各种原因而不适合接受强诱导化疗[3]，他们的治疗选择非常有限，临床急需创新、有效且安全的治疗方案来改善这部分患者的生存。

王建祥教授表示，由于不能接受强诱导化疗，unfitAML患者的生存期比较短、缓解率比较低，进而生存状况也比较差，以至于这部分患者的治疗目标往往不是以治愈为目的，而是以减轻患者症状、改善生活质量为主要目的。

刘启发教授表示，unfitAML患者并不等同于老年患者，老年患者中有大部分是unfit患者，而非老年人群中也有小部分unfit患者，这部分患者的体能状态较差，常伴有糖尿病、呼吸道疾病和感染等合并症。除此之外，unfitAML患者常合并多种基因突变，这些患者接受低强度治疗的效果很不理想，进而导致患者的治疗意愿低。

乘风破浪：

BCL-2抑制剂突破创新，打破僵局

近年来，陆续有靶向药物问世，AML，尤其是unfitAML治疗领域取得了很大进展。靶向药物主要包括IDH1/IDH2抑制剂、FLT3抑制剂和BCL2抑制剂等，不过IDH1/IDH2抑制剂和FLT3抑制剂的获益仅限于存在特定基因突变的患者，且目前多用于复发/难治患者的治疗。而BCL-2抑制剂与其他靶向药物不同，可跨越基因突变，直接靶向肿瘤细胞凋亡蛋白发挥作用。

刘启发教授表示，“BCL-2抑制剂是一个’万金油’，AML的病人伴有很多基因突变，BCL-2抑制剂能够跨越这个屏障，破除这种特异性靶向突变的限制。目前全球首个BCL-2抑制剂维奈克拉，已被批准用于治疗unfit或老年AML患者，为这部分患者带来曙光。”

王建祥教授补充道，BCL-2蛋白作为细胞凋亡的一个重要调节组分，在肿瘤细胞中广泛存在且高表达，这使得肿瘤细胞的活性增强，生存率提高。而维奈克拉是一种高选择性的BCL-2抑制剂，它可以选择性地与BCL-2抗凋亡蛋白结合，置换出原本与BCL-2结合的促凋亡蛋白，游离的促凋亡蛋白启动内源性凋亡级联反应，导致线粒体膜通透性发生变化，释放细胞色素C释放，激活半胱天冬酶，最终导致肿瘤细胞死亡。

BCL-2抑制剂直接作用于细胞凋亡途径，是AML治疗理念的更新和飞跃。其实，BCL-2这一靶点早在30余年前就已被发现，但由于BCL-2靶点成药性难度极大，使许多药企研发均以失败告终。维奈克拉严谨研发数十载，力克挑战，冲破困难，连续5次获得FDA授予的“突破性疗法”认定，更被授予有“医药界的诺贝尔奖”之称的盖伦“最佳药品”奖！

大放异彩：

维奈克拉疗效卓越，令人瞩目

维奈克拉的有效性已得到多项临床研究的证实。VIALE-A研究是一项重要的全球III期临床试验，比较了维奈克拉联合阿扎胞苷（AZA）与AZA单药，一线治疗不适合接受强烈化疗AML患者的有效性和安全性[4]。王建祥教授指出，与AZA单药相比，维奈克拉联合AZA将AML患者的中位生存期提高了50%（14.7个月vs9.6个月）。在疾病缓解方面，维奈克拉联合AZA的复合完全缓解率达66.4%，显著高于AZA单药组（28.3%）；而且，与AZA单药相比，维奈克拉联合AZA组达到首次复合完全缓解的中位时间明显更短（1.3个月vs2.8个月），缓解持续时间更长（17.5个月vs13.4个月）。“由此可见，维奈克拉联合AZA组的缓解率更高，缓解更快，缓解持续时间更长，患者的生存明显改善了”。更令人欣喜的是，“维奈克拉早期Ib期试验的长期随访数据也同样令人瞩目，结果显示，维奈克拉联合AZA治疗组中约71.4%的患者达到缓解，且完全缓解患者的中位总生存期长达40.3个月”。

不仅如此，亚组分析发现，维奈克拉联合AZA可为不同基因突变亚组患者带来更多生存获益[4]。在安全性方面，王建祥教授指出，维奈克拉联合AZA的安全性良好，不良事件可预测、可管理，因治疗导致的治疗中断、停止、降低剂量发生率与AZA单药组相似[4]。“VIALE-A研究结果为维奈克拉联合AZA方案作为新诊断unfitAML患者的一线治疗提供了可靠证据”。

直挂云帆：

维奈克拉革新AML治疗格局

王建祥教授表示，维奈克拉的问世是AML治疗中具有里程碑意义的重大突破，使AML患者的治疗格局发生变化。未来应对unfitAML患者进行全程管理，并从综合评估、分层管理、方案选择和治疗结局的预测等方面综合考虑，这对于疾病的整体诊疗至关重要。不仅如此，维奈克拉的出现还改变了unfitAML的治疗理念和治疗目标，从过去仅以减轻患者痛苦、改善生活质量为目的，到现在尝试提高缓解率、延长生存期，甚至未来有治愈的希望。

刘启发教授补充道，“维奈克拉的获批推动unfitAML治疗选择、治疗模式发生改变，使很多AML患者由unfit变为fit，为进一步接受异基因造血干细胞移植提供很好的支持。除维奈克拉在UnfitAML一线的应用外，维奈克拉在复发/难治AML、甚至是诱导治疗方面的治疗前景也值得期待。”

目前，维奈克拉已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于与阿扎胞苷联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人AML患者。王建祥教授认为，维奈克拉的获批标志着中国AML进入靶向治疗时代。对于患者而言，维奈克拉显著延长患者生存期，给患者带来生存希望；对于医生而言，多了一个有利武器，增加了医生的治疗信心。最后，王建祥教授希望临床医生能够充分利用好这把武器，更加安全、广泛的用到患者身上，只有这样才能为患者带来更多的生存获益。

王建祥教授

主任医师教授博士生导师

中国医院（血液学研究所）副所长，白血病诊疗中心主任

中华医学会血液学分会前任主委

中国抗癌协会血液肿瘤委员会前任主委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国病理生理学会实验血液学分会副主任委员

美国血液学学会会员

刘启发教授

主任医师，教授，博士生导师

南方医科大学血液病研究所所长

广东省血液肿瘤首席专家