FDA批准靶向新药急性髓细胞性白血病

急性髓细胞性白血病(AML)是由造血系统内的髓系产生的一组各式各样的急性血液恶性肿瘤。最近分子遗传学的进展导致发现了新的致癌信号途径，另外，在髓前体细胞恶性转化为白血病母细胞时的分子或遗传畸变，又使得对急性髓细胞性白血病(AML)患者的诊断和治疗得到提高。突变和基因改变的频繁发生促使了治疗急性髓细胞性白血病(AML)的新药开发，包括最近获得FDA批准的，新的口服靶向药物，参见表1（Talbe1)。

FLT3抑制剂

FLT3基因编码参与造血的受体酪氨酸激酶。FLT3受体被造血干细胞表达，以控制干细胞的复制、分化和持久性。FLT3突变不是白血病开始时发生的，而是可能导致疾病进展的“后期打击”。其他晚期目标可能包括NRAS和IDH1基因的改变。事实上，FLT3是急性髓细胞性白血病(AML)中最常见的突变基因之一，突变发生在30%的患者中。存在两种不同的激活FLT3突变：跨膜蛋白近膜结构域的内部串联重复(ITD)，和酪氨酸激酶域(TKD)中的点突变，最常见的是密码子天冬氨酸(D)。FLT3-ITD或FLT3-TKD突变可导致受体酪氨酸激酶的组成性激活，从而促进白血病的发生。FLT3-ITD突变与侵袭性病程相关，是化疗后快速复发和短总生存期的预后标志。用作单一试剂的FLT3抑制剂经常导致母细胞计数的瞬时降低

米哚妥林(Midostaurin)

年4月28日，FDA首次批准针对急性髓细胞性白血病的靶向治疗，批准的依据是根据3期随机临床试验(RATIFY,也称为CALGB)结果，参加此临床试验的患者为FLT3突变阳性新诊断的急性髓细胞性白血病(AML)的病人。在试验中，接受多靶点激酶抑制剂米哚妥林(Midostaurin)的患者，与接受安慰剂加上标准诱导和巩固化疗的患者进行比较，米哚妥林(Midostaurin)组提高了总生存期(hazardratio0.77;95%CI,0.63-0.95;P=.)，尽管≥3级贫血的发生率高于安慰剂组(92.7%vs.87.8%;P=.03)，≥3级皮疹的发生率也高于安慰剂组(14.1%vs.7.6%;P=.)。

Gilteritinib

年，Gilteritinib(Xospata)获得FDA批准。它是一种口服FLT3和AXL抑制剂，旨在靶向FLT3-ITD突变，并解决米哚妥林(Midostaurin)的局限性(例如：短暂的临床反应、缺乏突变选择性）。它的批准是基于ADMIRAL临床试验(NCT)的期中分析。该试验包括个复发或难治性急性髓细胞性白血病(AML)的成人患者，他(她)们有FLT3-ITD或FLT3-TKD突变，例如：D或I突变。Gilteritinibmg每日口服，一直到不能接受的毒性或缺乏临床效果为止。中位随访4.6个月(范围2.8~15.8个月)，29个病人完全缓解(CR)，或病人完全缓解(CR)以及部分血液学恢复(21%；95%CI，14.5~28.8)。

最常见的不良反应（≥20%患者中发生）包括：肌痛/关节痛、转氨酶升高、疲乏/不适、非感染性腹泻和皮疹等。在约1.4%的Gilteritinib治疗患者中发生QTc间期延长。正如对复发或难治性急性髓细胞性白血病(AML)患者的预期，中性粒细胞减少的感染是常见的（50%），但中性粒细胞减少产生的治疗相关死亡率一般是1%。

IDH抑制剂

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一组酶，它们参与针对氧化损伤的细胞防御。IDH1位于细胞质中，而在线粒体中发现IDH2。通过对整个急性髓细胞性白血病(AML)基因组测序而鉴定出的IDH1突变，强烈地与细胞遗传学正常的急性髓细胞性白血病(AML)相关。人类恶性肿瘤中的IDH突变仅影响IDH1密码子精氨酸(R)和IDH2中的密码子精氨酸(R)。IDH突变患者年龄较大，白细胞计数较低，血小板计数较高。IDH1或IDH2突变往往是相互排斥的，并赋予一种新型酶活性，导致α-酮戊二酸降解到肿瘤代谢物2-羟基戊二酸，并导致表观遗传改变和造血分化受损。

恩西地平(Enasidenib)

恩西地平(Enasidenib)是一种IDH2抑制剂,该药物于年获得FDA批准，其依据是：临床试验I/II期，具有IDH2突变复发或难治性急性髓细胞性白血病(AML)患者，每日口服毫克，完全缓解(CR)加上完全缓解(CR)以及有部分血液学反应的为：26.6%。另外12%的患者要么经历了部分反应，要么达到了形态学上的无白血病状态。有临床反应的患者未经历IDH2突变等位基因负担的减少，这反映了从未分化到分化克隆造血的转变。

最常见的不良反应是恶心和间接高胆红素血症。

Ivosidenib(Tibsovo)

Ivosidenib(Tibsovo)，IDH1抑制剂。它获得FDA批准是基于一个开放标签、单臂、多中心临床试验(NCT)，完全缓解(CR)加上完全缓解(CR)以及有部分血液学恢复的为：32.8%（95%CI，25.8%-40.3%)，中位反应时间(范围：0.9~5.6个月)为2个月，中位反应持续时间为8.2个月(95%CI，5.6至12个月)，在基线处有输血依赖的个患者中，在基线后56天内，有41个(37.3%)可以不输血。

最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、白细胞增多、关节痛、腹泻、呼吸困难、水肿、恶心、粘液炎、心电图QT延长、皮疹、发热、咳嗽和便秘。

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