基因表达谱可以预测Tosedostat

Tosedostat是一种新型口服氨肽酶抑制剂。氨肽酶催化水解多肽的氨基末端会产生游离氨基酸，游离氨基酸参与后续蛋白质合成等多种生化过程。恶性造血细胞的存活需要氨肽酶产生的游离氨基酸，当氨肽酶催化水解的功能受到抑制时，恶性造血细胞会发生细胞凋亡。有临床研究证据显示，Tosedostat单药治疗急性髓系白血病（Acutemyeloidleukemia,AML）患者，总缓解率（ORR）为27%。Tosedostat在老年患者中也可安全应用。

阿糖胞苷（Cytarabine）用于AML的治疗已有几十年，具有很好的安全性。临床前和早期临床研究显示，阿糖胞苷联合Tosedostat治疗AML有协同增效的作用。因此，本文探究了Tosedostat联合低剂量阿糖胞苷（Tosedostat-LDAC）治疗AML的疗效以及安全性。同时，通过对患者进行基因表达谱（Geneexpressionprofiling,GEP）分析，研究人员发现了可以预测患者预后情况的基因。该研究近期发表于《BloodAdvances》杂志。小编将主要内容整理如下，供广大读者参考。

Tosedostat-LDAC治疗AML的总缓解率可达54.5%。

通过GEP分析可以预测AML患者能否获得完全缓解，总体准确率超过90%。

本研究纳入了33名未接受治疗的60岁以上的老年AML患者（中位年龄75岁，ECOG评分≤3），排除患有HIV、HCV、胰岛素依赖性糖尿病、心肌梗塞、冠心病等疾病的患者。

该研究的主要目的是评估患者联合用药后的完全缓解（CR）率，次要目的是评价联合用药方案的安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）以及可能存在的生物标记物。

患者每日口服Tosedostat一次（mg），30天为一个给药周期，共8个周期。每日皮下注射低剂量阿糖胞苷两次（20mg），28天为一个给药周期，1-10天给药，其余时间不给药。在患者没有出现疾病进展或严重不良反应的情况下，阿糖胞苷持续给药8个周期。

所有患者服用Tosedostat的中位时间为天（范围：12-）。根据统计分析，ORR为54.5%，33名AML患者中，16名患者获得CR，CR率为48.5%，2名患者获得PR，PR率为6.1%。

研究结果显示，患者中位PFS为天，中位OS为天。通过单变量分析和多变量分析，研究人员探究了年龄、体力状况、染色体核型等因素与患者预后的相关性。研究结果发现，CR与OS存在相关性，与未获得CR（noCR）的患者相比，CR患者的OS显著延长（图1）。

图1

研究中最常见的不良反应是血液毒性，例如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少等（表1）。对于以上不良反应，入组患者均可良好耐受，没有患者因为不良反应而停止用药或减少剂量。

表1

通过GEP分析，研究人员发现，CR患者与noCR患者中有个基因存在表达差异。这些差异基因与骨髓造血干细胞发育、免疫炎症反应相关。通过线性判别分析（lineardiscriminantanalysis），研究人员发现CD93、GORASP1、CXCL16这三个基因能够预测患者的预后情况（图2），并在两个检验队列中测得的总准确度约为70％-90％。

图2

本研究结果表明，Tosedostat-LDAC治疗AML的安全性良好，CR率高于阿糖胞苷单药（48.5%vs25%），而且CR与OS存在相关性，与未获得noCR患者相比，CR患者的OS显著延长。但是，Tosedostat-LDAC治疗AML的疗效还需要开展前瞻性随机研究以进一步评估。

经过GEP分析，研究人员发现，CD93、GORASP1、CXCL16可以预测AML患者对Tosedostat-LDAC的治疗反应。这表明GEP仍应被视为预测治疗反应的重要工具，并为识别生物标记物开辟了新的前景。同时，这也说明，尽管遗传学上存在异质性，但在对特定药物敏感性不同的病例中，可能会发现普遍存在的GEP模式，在将来的临床试验中有必要开展类似的研究。

参考文献：

VisaniG,LoscoccoF,DennisM,ZuffaE,CandoniA,SensiA,GianniniB,MusuracaG,MianulliAM,ClavioM,RocchiM,GibelliniD,NavariM,GilkesA,PiccalugaPP,IsidoriA.Geneexpressionprofilepredictsresponsetothe