您所在的位置：急性白血病 >> 临床体现>>
>> 魏旭东教授研究荟萃之3--预激方案在急性
魏旭东教授研究荟萃之3--预激方案在急性
文章来源：急性白血病 发布时间:2016-9-10 13:25:22 点击数： 次
魏旭东教授研究荟萃之3--预激方案在急性
预激方案在急性白血病医治中的运用
米瑞华综述魏旭东审校
难治复发性急性白血病（AL）的医治是临床医师面临的严峻挑战。近年来，以粒细胞集落刺激因子（G-CSF）为主的预激化疗方案的运用给难治复发性AL的医治提供了新方法。本文就G-CSF为主的预激化疗方案医治各种类型的难治复发性AL的机制、方法、临床疗效等进行综述。
白血病；预激方案；粒细胞集落刺激因子；医治
[Abstract]Currentlyrefractoryandrelapsedacuteleukemia(AL)continuestodevelopapoorprognosis,euseofprimingregimenincludinggranulocytecolony-stimulatingfactor(G-CSF)isreviewsummarizesthemechanism,methodandefficiencyofprimingregimeninthetreatmentofallkindsofrefractoryandrelapsedAL.
近年来，人们一直在探索急性白血病（AL）的新医治方法，如强烈化疗、骨髓移植等，但众多资料显示各种医治方法的减缓率均在60%左右，对年龄偏大、不能耐受强烈化疗或骨髓移植的患者来讲，可供选择的医治方法更少，减缓率更低，预后更差。另外对难治复发性急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性混合细胞白血病（MAL）及高危的骨髓增生异常综合征（MDS）等也缺少有效的医治手段。
传统上认为，粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）主要表达于髓系造血干/祖细胞、髓系白血病细胞、中性粒细胞、单核细胞[1]。进一步的研究证实T、B淋巴细胞[]及T、B淋系白血病细胞也表达G-CSFR[]，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）对淋巴细胞亦发挥侧重要的调节作用[]。故G-CSF对髓系及淋系白血病细胞均有调节作用，现就G-CSF为主的预激化疗方案在AL中的应用做1综述。
预激方案化疗的方法和机制
预激方案最早是由日本学者Yamada等[8]于年为了医治难治复发性AML而提出的。含G-CSF的预激化疗方案为阿克拉霉素(ACR)、阿糖胞苷(Ara-c)和重组人G-CSF。具体用法为：ACR每天5～7mg/m2，静脉输注，第1天至第8天或ACR每天10～14mg/m2，静脉输注，第1天至第4天；Ara-c每12h10mg/m2，皮下注射，第1天至第14天;G-CSF每天5μg/kg，皮下注射，在第1次注射Ara-c之前给予，至最后1次注射Ara-c之前12h停用。如果白细胞计数＞20×/L，则暂停用G-CSF而不停止化疗，待白细胞计数回落后再用G-CSF。高三尖杉酯碱（HHT）是国内首先被用于临床的细胞周期非特异性药物，对AML有特殊医治效果，主要是由于其对骨髓细胞有的特异细胞毒性作用及引诱分化作用，还可引诱白血病细胞进入正常的分化状态。国内学者后将预激方案中的ACR替换为HHT（1～2mg/d，第1天至第14天），余同上。
Saito等[9]认为预激方案可能的作用机制为：(1)G-CSF可将处于G0期的白血病细胞动员至S期，从而加强Ara-C介导的对AML细胞及其祖细胞（CFU-AML）的细胞毒作用。（2）G-CSF受体高表达于所有AML的幼稚细胞内，如果G-CSF存在，可增强化疗药物对CFU-AML的杀伤作用。（3）低剂量的Ara-C、ACR、G-CSF同时存在可抑制CFU-AML的自我更新，从而引诱AML细胞的分化。（4）加速化疗后中性粒细胞的恢复。
预激方案在难治、复发性AML中的运用
难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。白血病细胞耐药分为原发耐药(化疗前即存在)和继发耐药(反复化疗引诱白血病细胞对化疗药物产生耐药)。Yamada等[8]运用预激方案（G-CSF+Ara-C+ACR）医治18例难治、复发性AML，完全减缓率（CR）达83.0%，且不良反应轻微；Saito等[9]用CAG预激方案医治35例复发AML，CR率为83%（29/35）；8例原发耐药AML的CR率为12.5%（1/8）；8例未曾接受医治的老年AML患者的CR率为62.5%（5/8）；18例未曾接受医治的继发性AML或难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）的CR率为44.4%（8/18）；22例≥65岁老年AML患者的CR率为45%（10/22）；到达CR的患者最少再给予1个疗程的CAG方案巩固医治，接下来给予再次巩固和强化医治；复发AML组的无病生存（DFS）和整体生存（OS）分别是8和15个月；老年组是8和11个月；继发性和RAEB-t组是8和17个月；骨髓抑制很轻微，并且非血液系统不良反应也较罕见。吴德沛等[10]于年报道用CAG或HAG方案医治21例复发、难治性急性非淋巴细胞白血病（ANLL），其中M02例，M15例，M27例，M31例，M42例，M52例，骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多转化型（MDS-RAEB-t）2例，难治性14例，复发性7例，17例获CR，4例不减缓（NR），总有效率达81%；Wang等[11]报导采取CAG预激方案医治36例伴随t(8;21)的难治复发性AML，总CR率为75%，且CR持续时间为12个月，未出现明显的医治相关性不良反应。魏旭东等[12]对CAG和CHG预激方案医治难治复发性AML的疗效进行比较，发现两种方案疗效类似，不良反应少。对初治的AML，我国天津血液学研究所创建的以HA为基础的3药联合引诱医治AML也取得了很好的疗效[13]。三联药物联合引诱医治初治的AML，强调药物的公道搭配，我们受此启发，对难治复发性AML给予H+CAG方案即CHAG三联预激方案医治，我们既往报导12例骨髓象示骨髓细胞增生明显活跃的难治复发性AML患者，给予CHAG三联预激方案的总有效率为75%，与标准方案相比，不良反应少，患者可耐受[14]；另外中国AML医治专家共鸣中指出CAG预激方案可作为难治复发性AML的推荐方案[15]。
预激方案在MDS中的运用
高危MDS（RAEB和RAEB-t）最少有以下危险因素之一：（1）原始粒细胞＞5%；（2）细胞遗传学异常，如5号、7号或20号染色体的长臂缺失或9号复杂异常；（3）化疗/放疗后MDS（t-MDS）。预激方案在MDS中的运用文献报导较少，梁虹等[16]用CAG方案医治15例高危MDS患者，CR5例，PR7例，总有效率为80%。Su等[17]报导33例接受CAG医治的高危MDS或（MDS）转化的AML患者，CR率为42.4%（14/33），PR率为27.3%（9/33），总有效率为69.7%；30例接受CHG医治的高危MDS或DMS转化的AML患者，CR率为46.7%（14/30），PR率为23.33%（7/30），总有效率为70%；但CAG和CHG医治高危MDS或DMS转化的AML患者的疗效差异无统计学意义。
预激方案在老年AML患者中的运用
和年轻白血病患者相比，老年白血病患者对化疗耐药而且对化疗耐受能力差，易在化疗初期死亡。老年AML患者还存在一些内在的生物学特性，如很多是从MDS转化而来和存在很差的染色体核型异常等，这些内在的生物学特性使老年AML患者的医治比较辣手。吴小津[18]等报导15例低增生性老年AML患者（其中M12例，M23例，M42例，M56例，M61例，MDS-RAEB-t2例）接受CAG预激方案医治，其中CR13例，PR1例，NR1例，CR率为86.67%，疗效显著，其有效率与非老年AML患者（62.07%）比较差异有统计学意义，且非血液系统的不良反应较轻，血象恢复快。张磊等[19]报导36例老年AML患者（其中M14例，M例，M45例，M59例，MDS转化AML5例）均接受CHG预激方案医治，26例获CR，2例PR，8例NR，医治的有效率为77.8%（与对比组相比差异有统计学意义），医治进程中骨髓抑制时间短，成份输血数和量明显减少，感染发生率低，患者易于接受。Qian等[20]报导50例（其中8例年龄＞70岁）老年AML患者接受CAG预激方案医治，总有效率为72%；其中58%（29/50）的患者取得了CR，包括65.8%（23/35）的初治性AML，40.0%（6/15）的难治、复发和继发性AML。年龄＞70岁的8例老年患者4例CR，具有不良预后核型的10例患者4例CR，初期死亡率为7.6%，OS为14个月，骨髓抑制较轻微，严重的非血液学不良反应还没有观察到。另外，中国AML医治专家共鸣也指出以小剂量Ara-C为基础的CAG或HAG预激方案可作为年龄较大或体质较差患者的引诱医治方案[21]。
预激方案在ALL中的运用
近半个世纪以来，ALL医治的成功率有了很大的提高，5年的无病生存率儿童高达80％，但成年人材接近40％。复发难治性ALL对常规方案及高剂量、高强度的方案效果不理想，尤其是反复化疗的ALL再次运用高剂量方案，骨髓恢复期长、医治允从性差、并发症多，影响了整体的CR率。CAG预激方案最初是用于AML患者，国内学者孙乃同等[22]对10例难治复发性的ALL患者给予AAG方案医治，结果显示7例取得CR，1例PR，2例NR，总有效率为80%。计成阜等[23]报导7例难治复发性ALL患者给予CAG预激方案医治，6例取得CR，1例NR，有效率为85.7%。周健等[24]用CAG预激方案联合左旋门冬酰胺酶及泼尼松医治7例难治复发性前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤，结果显示6例CR，1例PR，CR率为85.7%，总有效率为%。
预激方案在MAL中的运用
MAL是指AL中髓系和淋系共同被累及的一组疾病。该类型白血病临床少见，男性多于女性，高白细胞者占多数，且以B系和髓系抗原共表达最常见，异常核型和Ph染色体阳性率高，医治辣手，减缓率低，复发率高，预后差。在医治方案的选择上，常常采取统筹髓系和淋系细胞的引诱减缓方案进行化疗，但由于减缓率低且减缓持续时间短，在初次化疗后不能耐受大剂量化疗的患者予以预激方案进行化疗，可显著提高疗效。但是由于MBL临床发病率低，预激方案在MBL中的疗效报导尚少，张翔等[25]报导5例MAL患者（其中B淋系和髓系抗原共表达3例，T淋系和髓系抗原共表达2例）均接受CAG预激方案医治，1个疗程的CR率为80%，总有效率为%。结果显示，所有患者均对CAG预激方案敏感，并且患者对化疗耐受性好，骨髓抑制相对较轻，感染发生率较低。张静等[26]报导56例MAL患者中髓系和B系抗原共表达者53例（81.5%），髓系和T系抗原共表达者7例（10.8%），同时表达髓系、T系、B系抗原者3例（4.6%），B系和T系抗原共表达者2例（3.1%），医治上给予淋系或统筹淋系和髓系的医治方案，CR率为56.4%，低于同期住院AML和ALL患者的CR率（分别为78.2%和94.7%）。
常规和预激方案序贯引诱减缓医治在AML中的运用
中国AML医治的专家共鸣指出，AML患者给予引诱方案化疗后第7天检查骨髓象，如果存在残留的白血病细胞（≥10%），可斟酌进行双引诱医治，其中推荐方案之一即为给予小剂量CAG预激方案医治[21]。魏旭东等[27]报导56例患者在给予标准引诱方案医治后第7天至第10天复查骨髓细胞形态学，其中33例患者的骨髓原始细胞＜5%，23例患者的骨髓原始细胞＞5%。对骨髓原始细胞＞5%的23例患者序贯给予CAG或HAG预激方案医治，结果显示20例患者取得CR，1例PR，2例NR，疗效明显。序贯运用常规和预激方案的血液系统不良反应为骨髓抑制，且3系细胞均到达IV度骨髓抑制，非血液系统的不良反应为肌肉关节酸痛、乏力和低热，但引诱医治期间未出现医治相干死亡病例。
总之，以G-CSF为主的预激化疗方案在AL中的疗效已得到肯定，前期的临床视察发现，预激方案对难治复发性AML疗效显著，但在ALL和MAL中的报导均为小样本，因此仍需大样本、多中心合作来研究预激方案作用的确切机制及其临床疗效和不良反应。
CHG和CAG预激方案医治复发/难治性急性髓系白血病疗效的比较
魏旭东刘艳艳张丽娜汪萍张艳莉朱兴虎宋永平
日本学者Yamada等[1]首先运用预激疗法医治难治、复发性急性髓系白血病（AML),疗效显著，国内也有相应报导[2,3]，但主要运用CAG方案，即小剂量阿糖胞苷（Ara-C)、阿克拉霉素（ACR)联合G-CSF。我们用高三尖杉酯碱(HHT)代替ACR组成CHG预激方案医治难治、复发性AML,并比较视察了CHG和CAG方案的疗效，现将结果报告以下。
病例和方法
1病例年6月至年7月在我院医治的难治性AML患者40例，依照WHO造血和淋巴系统肿瘤的诊断标准，均为用标准方案（DA或HA)引诱化疗2个疗程未获完全减缓（CR)或首次CR6个月内复发或6个月后复发经正规引诱化疗无效者。选择CHG预激方案者20例，男12例,女8例，中位年龄39(10～62)岁，其中M12例，M例，M42例，M53例；初治不减缓10例，初期复发6例，复发后再引诱无效4例。选择CAG预激方案者20例，男13例，女7例，中位年龄38(12～66)岁，其中M11例，M例，M42例，M55例;初治不减缓9例，初期复发6例，复发后再引诱无效5例。
2医治方案CHG预激方案:G-CSFμg/m2,化疗前1天开始，14?28d,Ara-C10mg/m2每12h1次，14?28d,HHT1?2mg/d,14?28d。全部疗程中HHT累计剂量14?48mg,Ara-C累计剂量?mg。WBC20X/L时停用G-CSF。CAG预激方案：G-CSFμg/m2化疗前1天开始，共14?28d,Ara-C10mg/m2，每12h1次，共d;ACR20mg/d,第1?4天，个别患者第8?12天再用。全部疗程中ACR累计剂量80mg,个别达mg,Ara-C累计剂量为?mg。WBC20X/L时停用G-CSF。
3疗效评价疗效评价标准依照《血液病诊断和疗效标准》，不良反应依照WHO标准。
4统计学分析组间比较用x2检验。
结果
1疗效20例CHG预激方案医治的患者，CR14例，部份减缓（PR)2例，无效4例，CR率达70%,有效率达80%。20例CAG预激方案医治的患者，CR15例，PR1例，无效4例；CR率达75%,有效率达80%，CHG组与CAG组CR率、有效率差异无统计学意义(P0.05)。
2不良反应
2.1血液系统不良反应的比较：CHG预激医治组IV度骨髓抑制发生率为60%,中性粒细胞0.5X/L的中位时间为8(5～11)d,感染发生率为45%,多为I~II度；BPC20X/L的中位时间为11(10～14)d。CAG预激医治组IV度骨髓抑制发生率55%,中性粒细胞0.5X/L的中位时间为7(5～10)d,感染发生率为45%，多为I～II度；BPC20X/L的中位时间为11(10～14)d。两组相应值比较差异均无统计学意义(P0.05)。2.2非血液系统不良反应的比较:CHG医治组黏膜炎的发生率为45%，肝不良反应发生率20%,肾不良反应发生率5%,胃肠道不良反应发生率55%。CAG医治组黏膜炎的发生率45%,肝不良反应发生率20%,肾不良反应发生率0,胃肠道不良反应发生率50%。两组相应值比较，差异无统计学意义（P0.05)。
讨论
我们对CHG和CAG方案医治难治、复发性AML的疗效进行比较，结果发现两种方案疗效类似，不良反应少。本组患者最短用药14d,最长用药28d。我们一般于疗程第10～12天进行骨穿，根据骨髓增生程度和原始细胞比例决定用药的疗程。至于什么时候选用CHG、什么时候选用CAG方案，我们的经验是运用蒽环类药物后无效复发的患者，选用GHG效果好;运用HHT的基础上复发的患者，选用CAG效果好。本组有1例从真性红细胞增多症转化来的AML老年患者，运用CAG方案无效,而换用CHG方案后CR。总之,CHG方案具有很高的CR率，不良反应小，加上HHT为我国自行研发的抗白血病药物，价格远较ACR低廉，对减轻患者经济负担也有一定意义。
序贯运用常规和预激方案引诱减缓医治急性髓系白血病
魏旭东朱兴虎张䶮莉张丽娜岳寒房佰俊李红艺左文丽符粤文李玉富宋永平
运用传统的蒽环类和阿糖胞苷（Ara-C)联合化疗方案，可以使50%以上急性髓系白血病（AML)患者完全减缓(CR)。但仍有相当一部分患者难以减缓。习惯上化疗后2～3周行骨髓细胞形态学检查判断疗效，对原发耐药、特别是低增生耐药的患者，此时恶性细胞又有充分的时间增殖。因此针对上述情况，我们在1个疗程常规方案（蒽环类或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)结束后7?10d,对患者进行骨髓细胞形态学检查，对原始细胞(原粒或原幼单细胞）0.的患者序贯运用预激方案化疗。现将我院2年8月至7年12月，对56例初治成人AML患者的医治情况作1总结。
对象和方法
1.病例:56例AML患者诊断均符合FAB及MIC分型标准。其中M04例,M17例,M例,M例,M例，M63例，男性32例，女性24例，中位年龄36(19?53)岁。
2.医治方法:56例患者均在1个疗程标准常规引诱方案
(蒽环类或高三尖杉酯碱+阿糖胞苷）医治结束后7?10d,复査骨髓细胞形态，其中33例患者原始细胞0.,23例患者原始细胞0.,原始细胞0.的患者继续视察，原始细胞0.的患者随即序贯运用预激方案（CAG或CHG)继续引诱化疗。具体方案:G-CSF5μg/kg(化疗前1天运用，总计14d),Ara-C10mg/m2,每12h1次（第1?14天），阿克拉霉素（ACR)10?14mg/m2(第1?4,第11?14天）或高三尖杉酯碱（HHT)1mg/m2(第1?14天）。白细胞20X/L时停用G-CSF,其中14例运用ACR,9例运用HHT。所有病例预激方案均运用10d以上,10d后复査骨髓细胞形态决定是不是继续化疗，医治进程中复査达CR或骨髓出现IV度抑制时停止医治，本组病例运用预激方案最长时间为23d。强化巩间医治运用含大剂量阿糖胞苷方案3?4个疗程，部份患者行自体和异基因造血干细胞移植。
3.疗效评价;疗效标准依照文献[1]，不良反应依照WHO标准。两组患者分别在首程化疗结朿后和追加预激方案化疗后2?4周,骨髓造血恢复时评价疗效。
4.统计学处理:采取SPSS13软件进行统计学分析，生存分析采取Kaplan-Meier法,率的比较采取X2检验。
结果
1、疗效
骨髓原始细胞0.的33例患者，停药视察30例CR,CR率为91%;骨髓原始细胞0.的23例患者，经序贯运用预激方案化疗后，CR20例，部份减缓（PR)1例，无效2例，CK率87%。全组CR率89%。CR的50例患者，其中32例用强化巩固化疗（3例行自体造血干细胞移植），至今有12例复发，此组患者无病生存率为62.5%,中位生存期23个月（3.5?50个月）。另外18例行异基因造血干细胞移植,2例死于肺部感染,1例死于肝脏GVHD，2例出现髓外复发，本组患者中位生存时间20.5(2.5?53)个月。
2、序贯运用常规和预激方案医治的不良反应
1.血液系统不良反应：IV度骨髓抑制发生率%，三系均达IV度骨髓抑制，中性粒细胞绝对值（NAP)0.5X/L的中位时间为13(12?17)d,BPC20X的中位时间为14.6(13?19)d。BPC10X/L或临床表现明显出血偏向时输注血小板，Hb60g/L或出现明显的贫血相干症状时输注压积红细胞。III?IV度感染发生率87%(23例中20例），常见的感染部位为上呼吸道、肺部、肛周、中心静脉导管。
2.非血液系统不良反应:较常见的不良反应为肌肉关节酸痛、低热、乏力，停药后自行好转。I?II度黏膜炎的发生率为78%,I?II度肾脏毒性发生率35%，I?II度心脏毒性发生率22%,I?III度胃肠道毒性发生率70%，I?II度肝脏毒件发生率48%,经对症医治均能恢复，不影响化疗进行。引诱减缓期间未出现医治相干死亡病例。
讨论
目前，AML减缓率较十年前明显提高，虽然这样，仍有20%?30%的患者不能CR,所以我们探索对这部份患者进行初期疗效的预测，前瞻性的给予个体化的引诱方案，从而提高了CR率。早在年，张绍林等[2]发现，在成人急性淋巴细胞内血病的引诱医治中，检测化疗后15d骨髓残余白血病细胞的负荷,作为预测成人急性淋巴细胞白血病疗效的—个指标，结果发现白血病细胞0.05的CR率为94.3%,而0.05的CR率仅为66.7%。而在AML的医治方面，年5月在西班牙的马德里举行的国际工作组会议上制定的“国际工作组关于AML医治实验的诊断、疗效判断的标准化、医治结局和报告标准的修订建议”1文[3]中提出：在AML引诱期间应重视不同时点骨髓的检査，包括初期疗效和评估。据此，有学者建议[4]AML患者在引诱医治化疗后的5?7d、结束化疗后7?10d(—般骨髓抑制最大限度)进行骨髄检査视察化疗反应、预测化疗疗效。其意义在于可根据骨髓判断首次化疗疗效并据此作出随后的医治决策。在化疗后如果骨髓原始细胞比例较高,对这些患者可采用双引诱医治。而双引诱医治、强烈双引诱医治减缓率虽然都可达70%以上，但因不良反应大、医治相干死亡率髙，加上我国国情，从而限制了其运用。
鉴于此,我们自2年8月至7年12月，对56名初治急性髓系白血病患者，在1个疗程标准常规方案（DA/AA/HA)结束后7?10d进行骨髓检査，其中33例患者原始细胞0.05,23例原始细胞0.05,原始细胞0.的患者继续视察，而对原始细胞0.05的患者，我们认为1个疗程标准常规方案获完全减缓的可能性较小，随即续贯运用预激方案（CAG或CHG)继续引诱化疗。结果全组完全减缓率89%(56例中50例），明显高于我们以往常规方案化疗后68%的减缓率(P0.05)。
我们在AML引诱减缓医治中，运用常规方案使患者体内白血病细胞降至一定程度，然后在骨髓抑制最严重时期骨穿检査，提早判断疗效,对可能不减缓的患者进行个体化的医治，为提髙急性髄系白血病患者的CR率、改良他们的预后，提供了新的医治策略和思路。
北京中科医院骗人北京中科医院爆光
