文献速览免疫治疗在白血病中的研究进展

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白血病是血液系统恶性肿瘤的一种，系造血干细胞或祖细胞突变引起的恶性克隆性疾病，造血干细胞因增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等原因在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。近年来关于白血病免疫治疗的研究日益增多，免疫治疗已成为继化疗、放疗和手术治疗后治疗新的重要手段。一、抗体治疗目前,市场上的主要靶向抗体治疗药物有Blincyto（博纳吐单抗）、BESPONSA（奥英妥珠单抗）、MYLOTARG（吉妥单抗）三种。博纳吐单抗是靶向CD19与CD3双特异性T细胞衔接器的免疫制剂，其可用于复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL），但博纳吐单抗存在神经毒性和诱发细胞因子释放综合征的风险。奥英妥珠单抗是靶向CD22的抗体偶联药物，其III期临床研究数据表明，使用奥英妥珠单抗后患者的总生存期较标准化疗患者延长1个月，完全应答率提高50%以上，且在治疗中产生不良反应的程度和比例均降低，可用于治疗ALL。吉妥单抗是一种靶向CD33抗原的抗体偶联药物，在对CD33阳性急性髓细胞白血病（AML）患者进行联合用药的III期临床试验中，吉妥单抗组患者的3年无事件生存率明显提高，提示吉妥单抗可用于治疗CD33阳性AML。二、疫苗癌症疫苗目的是破坏肿瘤相关耐受性，激活并有选择地增殖天然效应细胞库中的肿瘤特异性淋巴细胞，同时保持对自身免疫的免疫调节保护。DC能诱导抗原特异性的抗肿瘤免疫，因此基于DC的抗肿瘤疫苗一直占据重要研究地位。该疫苗有两种类型：一是在体外应用白血病抗原致敏DC，然后将DC细胞回输患者，该方法简单易行，但受限于白血病细胞抗原来源，现阶段常用的抗原为白血病细胞抗原单肽以及凋亡小体。二是基因修饰的DC疫苗，即转染白血病细胞抗原DNA/RNA的DC。该疫苗具有良好的耐受性，但也面临抗白血病免疫效应提升的现实问题。近年来，相关研究发现外泌体负载有白血病细胞相关抗原。但外泌体负载有如转化因子β1（TGF-β1）等对自身免疫系统具有抑制作用的免疫负调控因子，因而我们应用基因工程缄默外泌体中的TGF-β1的表达增强与其靶向结合的DC抗白血病效应，不禁推测，基因修饰的外泌体有望成为高效的抗白血病疫苗。三、过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗是指将自体或同种异体免疫效应细胞输注给患者，直接杀伤患者体内的急性白血病细胞。目前，常用于过继免疫细胞治疗的有嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell,CAR-T细胞）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillercells,CIK细胞）、T细胞受体（T-cellreceptor,TCR）修饰的T细胞等。CAR-T细胞是指嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）修饰的T细胞，4-1BB和CD28信号转导结构域的第三代CAR-T细胞具有较高的活化和增殖能力，Tang等研究了3rd-GCAR-T细胞在成人复发/难治性B-ALL中的安全性和有效性，结果显示3rd-GCAR-T细胞具有更好的体外活化和增殖能力，且在体内消除CD19+B细胞方面效果也更好，目前其安全性和有效性正在研究中。研究表明，CAR-T在白血病治疗方面具有独特优势。CIK细胞是一种新型的免疫活性细胞，其增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性，可同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又称为NK细胞样T淋巴细胞。有研究报道，Ph染色体阴性的CIK细胞可以从髓系白血病患者体内扩增出来，具有针对自体肿瘤细胞强大的体外和体内功效，且对骨髓正常造血细胞无明显的毒性作用。DC-CIK细胞的联合治疗方法越来越受