CSCO领袖三人行外周T细胞淋巴瘤的

图左至右：黄慧强教授、AndreiShustov教授、RobertChen教授

　　年9月25日，为期5天的第19届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会圆满结束。在大会召开的第一天，国际淋巴瘤论坛荣幸地邀请到国内外著名淋巴瘤专家，共同探讨淋巴瘤治疗的热点问题。会议由医院黄慧强教授主持，分别邀请到美国华盛顿大学医学院AndreiShustov教授、美国杜阿尔特“希望之城（CityofHope）”造血干细胞移植中心RobertChen教授进行精彩报告。会后，本刊特邀请三位教授共同探讨关于周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗中的最新进展及展望。

　　黄慧强教授：外周T细胞淋巴瘤较为罕见，预后不佳，缺乏有效的标准治疗。目前这一领域靶向治疗发展迅速，是否有望改善PTCL患者的生存状况？

　　Shustov教授：过去10年，我们主要研究的是皮肤和系统性PTCL。PTCL在西方国家非常罕见，由于缺乏大宗病例的临床研究，这类疾病没有有效的一线标准治疗，我们习惯应用CHOP、EPOCH等方案来治疗，其治疗有效率及患者的远期生存都不够理想。为了解决这个难题，来自于美国、中国、日本及欧洲一些国家的研究者建立了合作组共同研究PTCL。另一方面，GEP的进展为我们揭示了PTCL生物学背景的多样性，从而为该疾病的精确分类、建立不同临床试验间的可比性奠定了基础。

　　PTCL治疗的革命性突破在于靶向药物的应用。主要的热点药物以下几种：①组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，反应率大约为1/3，甚至在移植后复发的患者中仍能取得理想的疗效；②抗叶酸代谢药物普拉曲沙（pralatrexate），治疗的总反应率约为2/3，其中有1/3可获得完全缓解，前景令人鼓舞；③靶向抗体-药物偶联物BrentuximaVedotin可直接作用于淋巴瘤细胞的CD30靶点，特异性高，甚至在多线治疗复发的PTCL也能显示出非常高的反应率。

　　此外，我们仍致力于其他新药的探索，包括目前的明星药物mTOR通路抑制剂依维莫司、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂来那度胺、新的单抗药物等。基于目前的数据，我们有信心在今后10年明显改善PTCL患者的预后，甚至有望达到与B细胞淋巴瘤相似的水平。

　　Chen教授：Shustov教授是治疗PTCL的专家，事实上PTCL的治疗很大程度上借鉴了B细胞淋巴瘤的经验。值得注意的是，靶向治疗药物与传统的细胞毒性药物作用机制不同，联合细胞遗传学检测将有助于筛选潜在的治疗敏感患者，从而进一步提高疗效。

　　黄慧强教授：HDAC抑制剂单药应用可获得可观的缓解率、缓解持续时间及PFS。那么，如何将HDAC抑制剂与传统化疗方案联合以进一步提高疗效？

　　Shustov教授：PTCL的治疗理念日新月异，我们在复发难治的患者中应用靶向治疗，取得了令人振奋的治疗效果，下一步将尝试应用于一线治疗。PTCL的基础治疗方案，如CHOP并不理想，因此我们需要将HDAC抑制剂及抗叶酸代谢药物与化疗联用。

　　目前的临床试验主要建立在CHOP及CHOP样方案的基础上。例如，法国一项I/II期临床研究对比了CHOP±罗米地辛治疗的有效性。这类方案的问题在于CHOP方案的毒性较大，可引起3~4级感染及骨髓抑制，限制了其与新药联合的可行性。

　　为了解决这个问题，我们有两条路可供选择：一是探索新的低毒性化疗药物进行联合；二是在现有基础上改良药物剂量及用药间隔。这在其他类型淋巴瘤的治疗中也很常见。

　　Chen教授：确实，对比复发DLBCL、HL的治疗，我们通常采用提高化疗强度（如ICE、ESHAP）的方法使患者获得二次缓解，但这些方案在PTCL中效果不佳，目前我们主要考虑应用造血干细胞移植进行挽救治疗。新药的不断涌现应能改变这种状态，主要的壁垒在于确定合理的用药方案，尤其是确立不同治疗手段的优先次序。

　　黄慧强教授：HDAC抑制剂与细胞毒性药物联用时应如何调整剂量，是全量化疗+减低剂量HDAC抑制剂，还是反之？

　　Shustov教授：前期临床试验证实，大多数患者可以耐受长期的HDAC抑制剂单药治疗，但与细胞毒性药物联用时则引起严重的不良反应。因此，我们正在进行一项I期临床试验，希望探索全量CHOP+减低剂量vorinostat的可行性。这个问题目前没有定论，还需要更多临床试验的支持。

　　黄慧强教授：根据我们的研究，P-Gemox可能是目前治疗NK/T细胞淋巴瘤效果最佳的方案之一。而对于复发或肿瘤负荷较高的患者，缓解维持时间及长期生存与其他方案相似，仍不够理想。你认为应该怎样提高P-Gemox的疗效？是否应该加入某些新药？

　　Shustov教授：难治的鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者可能难以耐受SMILE或其他超大剂量化疗方案，因此根据我的经验，吉西他滨疗效可观，尤其适合与左旋门冬酰胺酶联合使用。NK/T细胞淋巴瘤患者对此高度敏感，但缓解时间较短。下一步，我们需要 　　一些新药具有发展前景。普拉曲沙是一种比甲氨蝶呤更强的叶酸代谢抑制剂，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶。某些患者甚至对低于标准剂量的普拉曲沙也显示出神奇的疗效，因此普拉曲沙联合左旋门冬酰胺酶、糖皮质激素可能成为一种合理的基础用药。类似的研究结果见于一项由Goulard教授主持的法国研究，该研究显示在老龄的患者中，甲氨蝶呤、左旋门冬酰胺酶联合地塞米松可取得与SMILE方案类似的效果。用普拉曲沙代替甲氨蝶呤应该能进一步提高疗效。其次，BrentuximaVedotin有望对CD30阳性的患者产生独特作用，目前还需要更多研究验证。再次，我对于目前非常热门的HDAC抑制剂持谨慎的态度，尤其是最近一些研究发现HDAC抑制剂在治疗EBV相关淋巴瘤时，可能通过释放细胞因子来激活EBV病毒的复制。我们需要适当放缓HDAC抑制剂进入临床一线治疗的脚步，证实其对于EBV病毒的影响，是真实存在还是一种偶然重合。以上这些药物有望与常规化疗相结合，进一步延长缓解期。

　　黄慧强教授：确实EBV病毒的再激活是HDAC抑制剂应用的主要风险。然而最近，由中国自主研发的口服HDAC抑制剂西达本胺，在前期临床试验中并未观察到明显的EBV病毒再激活，我们已经启动了相关的前瞻临床研究，以最终明确Chidamide与EBV激活的关系。

　　Shustov教授：是的，我认为这很有必要。

　　Chen教授：前期试验未显示西达本胺影响EBV病毒的复制，但确实，某些HDAC抑制剂对于多种淋巴瘤有再激活HBV的风险，呈剂量和疗程相关性。我们可以看到，SWOG采用标准剂量的vorinostat联合常规化疗，患者毒副作用十分显著，因此已经将vorinostat的剂量减低，并将疗程由原来的14天缩减为5天。我认为西达本胺仍然极具发展前景，但我们需要进一步探索西达本胺单药或联合用药方案，稳健前行。

　　黄慧强教授：最后，请谈谈GEP如何影响外周T细胞淋巴瘤的诊断及治疗选择。

　　Shustov教授：最近GEP发展十分迅速，不仅是T细胞淋巴瘤，在其他血液系统肿瘤如急性白血病、B细胞淋巴瘤等也是如此。GEP的价值在于寻找新的突变及设计靶向药物，将进一步揭示mTOR、PI3K、JAK3及JAK1通路在PTCL病理生理过程中的作用机制，推动靶向药物的研究，最终给患者带来收益。

　　Chen教授：我非常同意。在弥漫大B细胞淋巴瘤，GEP揭示了GCB和ABC类型不同的分子生物学基础，从而产生指导治疗的作用。比如BTK抑制剂依鲁替尼仅对ABC来源的弥漫大B细胞淋巴瘤有效，而在GCB型则疗效欠佳。我认为在未来5年，GEP也将改变PTCL的治疗格局。

　　黄慧强教授：目前有哪些正在进行的关于GEP的临床研究？

　　Shustov教授：我们与纽约斯隆-凯特琳癌症中心的StevenHorwitz教授进行密切合作，尝试把GEP加入到临床试验设计中，观察伴随不同突变的患者对不同靶向治疗的反应，这将是我们踏出的第一步。目前，GEP尚不能直接指导临床治疗。

　　黄慧强教授：感谢各位教授的参与，感谢您们带来的关于外周T细胞淋巴瘤诊断和治疗的新进展，再次谢谢！

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

版

权

声

明

　　版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”