魏旭东教授研究荟萃之87髓系NK前体

孟秋丽魏旭东米瑞华尹青松艾昊徐皓

目的提高对髓系/NK前体细胞急性白血病及髓系/NK细胞急性白血病的认识。方法报道1例髓系/NK前体细胞急性白血病和1例髓系/NK细胞急性白血病患者的临床特点、诊断及治疗，并进行文献复习。结果1例髓系/NK前体细胞急性白血病患者起病时表现为高白细胞计数、重度贫血和血小板减低，流式细胞免疫分型结果示表达CD34、HLA-DR,、CD38、CD33、CD56、CD11b、CD7，给予DA方案及VTCLP方案化疗未缓解，总生存（OS）为4.8月；1例髓系/NK细胞急性白血病最初被诊断为“急性早幼粒细胞白血病”给予全反式维甲酸治疗无效，流式细胞免疫分型结果示表达CD33、CD15、CD56,给予CHAG方案化疗达完全缓解（CR），巩固治疗后行异基因造血干细胞移植，11月余后疾病复发，再次移植后目前仍生存，总生存（OS）23.3月。结论髓系/NK前体细胞急性白血病及髓系/NK细胞急性白血病具有独特的免疫表型，是一种独立的疾病实体；髓系/NK前体细胞急性白血病及髓系/NK细胞急性白血病预后差。

自然杀伤细胞；白血病，髓系，急性

髓系/NK前体细胞急性白血病（Myeloid/naturalkillercellprecursoracuteleukemia）和髓系/NK细胞急性白血病（Myeloid/naturalkillercellacuteleukemia）临床上较罕见，仅依靠传统的细胞形态学检查诊断较困难且容易误诊，且目前尚未发现上述两种疾病存在特征性的细胞遗传学和分子学异常，临床确诊只能依靠两者独特的免疫表型。虽两者可能同样起源于骨髓中的髓系/淋巴样祖细胞，而且预后均较差，但其形态学特点、免疫表型、临床特征有一定差异，为提高对上述两种疾病的认识，现将我们治疗的2例患者报道如下并进行相关文献复习。

1病历资料

例1，男，39岁，年10月5日以“间断发热半月余，血象异常5天”入院，查体除重度贫血貌及双下肢散在出血点和瘀斑外未见其他明显异常，血常规：白细胞（WBC）22.31×/L，红细胞（RBC）1.41×/L，血红蛋白（Hb）46g/L，血小板（Plt）5×/L，骨髓细胞形态学：增生极度活跃，原始细胞占93%，胞体较小，形态规则，胞浆量少或中等、浅蓝色，部分细胞可见少量细小嗜天青颗粒，核形规则，染色质较细致，核仁中等大小，1-2个；髓过氧化物酶染色（MPO）阴性，糖原染色（PAS）弱阳性。流式免疫分型：异常表型细胞占83.2%，表达CD34,HLA-DR,CD38,CD33,CD56,CD11b,CD7,弱表达cyCD3,CD,CD11c,不表达CD15,CD16，CD57，CD64,CD14,CD13,CD2,CD3,CD4,CD5,CD8,CD19,CD20,cMPO；NPM1、C-kit、FLT3-ITD、FLT3-TKD突变均为阴性；诊断为“髓系/NK前体细胞急性白血病”。年10月12日给予DA方案[柔红霉素（DNR）70mg/dd1-3，阿糖胞苷（Ara-C）mg/dd1-7]化疗，10月23日骨穿结果回示：增生极度活跃，原始细胞占98%；10月24日给予VTCLP方案（长春新碱，吡柔比星，环磷酰胺，左旋门冬酰胺酶，泼尼松）化疗，化疗结束后血常规：WBC0.38×/L，Hb71g/L，Plt20×/L，中性粒细胞数0.01×/L，骨髓细胞学：增生明显活跃，原始细胞占76.5%。后染色体结果回示：46,XY,t(5;9;22)(q32;q34;q11)[1]/46,XY[4]，进一步检测BCR/ABL及融合基因均为阴性，荧光原位杂交（FISH）检测BCR/ABL阴性。患者血象持续下降并发肺部感染，年12月6日及年2月22日两次复查骨髓细胞学原始细胞比例分别为52.5%和90.4%，后患者出现头痛、视物模糊症状并逐渐加重，家属放弃治疗，总生存期（OS）为4.8月。

例2，男，19岁，年1月24日以“外院诊断急性早幼粒细胞白血病20天”为主诉入院，患者于外院诊断为“高危组急性早幼粒细胞白血病”，并给予DNR60mg/dd1-3,以及全反式维甲酸（ATRA）30mg/d，口服，入我院后血常规：WBC18.18×/L，Hbg/L，Plt87×/L，骨髓细胞学：增生极度活跃，异常早幼粒细胞占70%。继续给予ATRA30mg/d口服。后融合基因结果回示PML-RARα（-），FISH检测t（15；17）阴性，流式免疫分型示：异常表型细胞占74.9%，表达CD33,CD15,CD56,弱表达CD13，不表达HLA-DR,CD16,CD34。诊断为“髓系/NK细胞急性白血病”，1月29日给予CHAG方案（Ara-C，阿克拉霉素，高三尖杉酯碱，粒细胞集落刺激因子）化疗，2月25日复查骨穿：增生活跃，未见异常原始细胞；血常规：WBC3.04×/L，Hb84g/L，Plt×/L，中性粒细胞计数1.52×/L，并行腰穿+鞘注治疗，脑脊液细胞形态学回示未见明显异常，达完全缓解（CR）。3月10日，4月13日，5月15日分别行大剂量Ara-C方案巩固3周期，6月25日给予EA方案（依托泊苷，Ara-C）化疗1周期。年8月2日行BUCY方案预处理后于8月9日行同胞全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），采集外周血干细胞97ml，CD34+细胞2.93×/kg，给予环孢素A抗排异反应。年6月15日复查骨髓细胞学示增生活跃，未见原始细胞；供体嵌合率95%，为多个位点混合嵌合；遂停用环孢素A，给予白细胞介素-2应用诱发移植物抗白血病反应；年7月15日复查骨穿结果回示增生活跃，原始细胞占6.6%，供体嵌合率92%，提示复发，7月21日回输供者外周血淋巴细胞35ml，单个核细胞0.9×/kg；8月2日查骨髓细胞学回示增生活跃，原始细胞占17.4%，供体嵌合率87%，8月9日行二次移植，回输供者外周血干细胞ml，CD34+细胞4.×/kg，移植后给予环孢素、甲氨蝶呤抗排异反应。年8月25日复查骨髓细胞学结果示增生活跃，未见原始细胞，供体嵌合率99%；9月24日和11月10日两次复查骨穿均未见原始细胞，供体嵌合率均为%。目前OS为23.3月。

2讨论

髓系/NK前体细胞急性白血病由Suzuki等于年首次报道，7例患者中位年龄为46岁（19～59岁），6例为男性患者、1例为女性，初诊时几乎都表现为髓外浸润（淋巴结肿大或纵膈肿物），而不表现为高白细胞计数和贫血，白血病细胞形态表现为急性淋巴细胞白血病L2型的特征，免疫分型显示同时表达髓系和NK系抗原，为CD34(+),CD33(+),CD56(+),CD7(+)，HLA-DR常为（+），而成熟NK系抗原CD16和CD57为阴性、其他T细胞和B细胞的抗原标志均为阴性，部分患者可轻度表达cyCD3同时sCD3以及克隆性TCR重排为阴性；未发现特征性的染色体核型异常。根据髓系/NK前体细胞急性白血病细胞的形态、MPO阳性率3%，以及表达髓系抗原，目前临床上按FAB分型诊断为AML-M0；但有研究发现CD56+CD7+的AML-M0具有独特的临床特点和预后，其发病年龄较小，髓外浸润多见，生存期短，且CD56+CD7+是独立的预后不良因素，认为应归为一类独立的疾病。对于该病目前尚无疗效肯定的治疗方案，文献报道的7例患者，3例经急性髓细胞性白血病的化疗方案达CR，而3例采用急性淋巴细胞性白血病的化疗方案均无效，获得治疗反应的患者有5例疾病复发，7例患者的中位OS为19月；Morimoto等报道1例儿童患者采用含门冬酰胺酶的方案获得CR，后给予巩固化疗疾病无进展生存（PFS）达40月余；另有文献报道造血干细胞移植亦不能改善本病生存，4例接受HSCT的患者（2例异体、2例自体），仅1例患者带病存活9个月，其余3例患者均已因疾病进展或肝衰竭死亡。

本文报道的例1起病时表现为明显的血象异常而无髓外浸润，与国外文献以及国内贺少龙等报道不一，但也不乏以血象异常起病患者的报道；细胞形态学特点、MPO（-），以及流式免疫分型特点与既往文献报道一致。此例患者采用DA方案化疗后骨髓中原始细胞比例未见下降，又给予了含门冬酰胺酶的VTCLP方案化疗亦未缓解（NR），OS仅4.8月，明显短于既往文献报道，患者存在t(5;9;22)(q32;q34;q11)，但BCR/ABL融合基因为阴性，其更加恶性的临床进程可能与该患者合并5q异常有关。

髓系/NK细胞急性白血病最早由Scott等于年报道，所报道20例患者中位年龄48岁（18岁～72岁），男性10例、女性10例，初诊时多表现为高白细胞计数，髓外浸润以及出血倾向不明显，骨髓中原始细胞形态类似于急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞，但不伴有t（15;17）异常，PML-RARα融合基因为阴性，而且在体外ATRA对其无诱导分化作用。该病确诊依赖于其独特的免疫表型，髓系/NK细胞急性白血病细胞表达髓系抗原CD33、CD13、CD15以及NK细胞标志CD56，而早期标志HLA-DR以及成熟NK细胞标志CD16阴性，CD34常为阴性，亦不表达其他B细胞以及T细胞表面标志。20例患者采用急性髓系白血病的化疗方案有11例患者达CR，后来有5例患者疾病复发，截止文章发表11例患者已经死亡，20例患者的中位OS为30月。我们报道的例2最初被诊断为APL而给予ATRA联合DNR治疗无效，后续FISH及融合基因结果回示t（15；17）以及PML-RARα（-），流式免疫分型结果与既往文献报道一致，诊断修正为髓系/NK细胞急性白血病，鉴于本病的不良预后以及我们用CHAG方案治疗复发、难治性AML的经验，给予该患者CHAG方案化疗1周期达CR，巩固化疗后顺利行同胞全相合allo-HSCT并获得了11月余的无病生存，但疾病最终复发，行二次移植后目前仍定期随访，OS为23.3月，说明HSCT可能是使髓系/NK细胞急性白血病患者获得长生存的有效手段。

总之，髓系/NK前体细胞和髓系/NK细胞急性白血病临床中罕见，均需依靠流式细胞免疫分型确诊，目前对二者研究尚不深入，缺乏确切的治疗方法，有必要开展多中心的合作进行更加广泛而深入的研究。