移路艰辛,匠心守护一例急性髓系白血病

急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia,AML)是一类具异质性的造血系统恶性克隆性疾病。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗AML的有效方案之一，是一种可能治愈的手段。本文将通过一个精彩的临床病例为大家分享一例急性髓系白血病患者双次异基因造血干细胞移植诊疗体会。

（此病例由医院血液病医学中心、全军血液病中心、重庆是医学重点学科/重点实验室李佳丽、高蕾医生提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

李佳丽

李佳丽，陆军医院血液病医学中心主治医师，长期从事淋巴瘤以及造血干细胞移植的基础与临床研究工作，参与国家自然科学基金项目2项。

病例简介

患者女性，23岁。于-09-02入院。

主诉：头晕乏力2周，发热3天。

既往史：无特殊。

体格检查：贫血貌，皮肤无瘀斑。胸骨压痛阳性。

辅助检查：

实验室检查:

血常规：WBC1.6×/L，HGB41g/L，PLT22×/L。

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入院诊断

急性髓系白血病-M2（中危组）

诊疗经过：

患者入院后完善相关辅助检查，排除化疗禁忌，于-09-05给予标准IA方案诱导化疗，IDA10mg×d1-4，Ara-cmg×d1-5。化疗后患者骨髓细胞学缓解，MRD阴性，随后给予2疗程的中剂量阿糖胞苷的联合化疗。-10-5给予IA方案巩固化疗，IDA10mg×d1-3，Ara-c1.5g×q12h×d1-4。-11-11再次给予IA方案巩固化疗，IDA10mg×d1-3，Ara-c1g×q12h×d1-4。化疗后患者骨髓抑制明显，出现发热、败血症，给予抗感染等支持治疗后好转。-01-25再次给予标准IA方案巩固化疗，IDA10mg×d1-3，Ara-cmg×d1-5。

患者为急性髓系白血病（中危组），多疗程化疗后骨髓细胞学持续缓解，MRD阴性，患者与哥哥HLA配型为全相合，血型O-O，HLA抗体阴性。决定行亲缘间HLA全相合造血干细胞移植术。移植前给予Bu44mg×q6h×4d,Cymg×2d预处理方案。于-03-16行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。移植后给予CSA+MMF+短程MTX方案预防GVHD，回输干细胞，MNC6.9×/kg，CD34+5.2×/kg。

患者造血顺利重建，移植+17天粒细胞重建，移植+19天血小板重建。-04-23复查骨髓细胞学，CR。检测MRD阴性，植入XY%。移植后第30天复查骨髓细胞学提示本病持续CR，供者XY植入%。在移植后的90d，d，d，d患者定期门诊复查，骨髓细胞学提示本病持续CR，治疗有效。

年9月4日，患者移植+d（-09-04）患者因「皮肤瘀斑」门诊就诊，查体见四肢散在瘀斑，胸骨压痛阴性。查血常规WBC3.96×/L，HGBg/L，PLT7×/L。考虑急性髓系白血病，异基因造血干细胞移植术后复发。完善骨髓检查提示骨髓增生欠佳，有核细胞数减少，未见白血病细胞，骨髓活检提示骨髓造血组织增生欠佳，脂肪组织增加，但是仍然可以看见部分造血组织，白血病MRD检查阴性，供者植入%。

患者骨髓检查及残留病检查均没有查见白血病细胞，白血病复发除外。患者没有发热，EB病毒核酸检测、EB病毒抗体测定、巨细胞病毒DNA定量检测、TORCH、炎症标志物测定、微小病毒B19检测都没有阳性发热，感染也不考虑。抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体测定、免疫球蛋白等免疫相关指标亦没有阳性改变，免疫相关可能性不大。患者没有皮肤、口腔粘膜等的GVHD表现，也没有肺部、肌肉等部分的改变，且以单纯血小板减少的GVHD发生率较少。患者移植后一直都是持续稳定的造血，目前出现血小板减少，骨髓检查提示增生程度低下，原发病处于缓解状态；供者植入提示完全供者嵌合；无活动性重度移植物抗宿主病(GVHD)和复发，考虑迟发性的植入不良可能。修正诊断为急性髓系白血病-M2，异基因造血干细胞移植术后，迟发型植入不良。给予了间充质干细胞、血小板等输注，同时加用促造血药物的治疗，患者出院时血小板在20-30×10^9/L。院外门诊随访，仍间断输注间充质干细胞、口服促造血药物；血小板水平在10-20×10^9/L。

-01-10患者因「口腔出血」就诊于门诊，查体皮肤无瘀点，右侧口腔粘膜可见黄豆粒大小血疱，查血常规WBC3.28×/L，HGB83g/L，PLT5×/L。再次复查骨髓提示骨髓增生减低，有核细胞较前明显减少；骨髓活检提示提示脂肪组织增多，造血细胞减少，供者植入仍然是%。

患者迟发性植入不良，经过治疗后血象改善不明显，但患者一直没有发热症状，炎症指标阴性，常见的免疫指标都没有阳性，cGVHD发生的常见部位均没有临床改变。综合考虑，患者存在骨髓衰竭综合征，分析可能供者携带了异常的骨髓衰竭基因，进了导致患者发生骨髓造血造血不良，血小板减少。送检患者口腔黏膜细胞，供者外周血，均找到WAS基因p.PS纯合突变。患者迟发性植入不良，骨髓衰竭基因阳性，目前经促造血等治疗后血象无明显改善，建议患者行2次异基因造血干细胞移植，但患者拒绝。-01-27加用ATG+环孢素，-05-28复查血常规WBC2.37×/L，HGB79g/L，PLT5×/L。较前无改善，院外继续门诊随访。

-08-20因「发热，体温最高38.4℃」再次就诊，查体双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。查血常规WBC1.87×/L，NUE0.35×/L，HGB73g/L，PLT7×/L。血液细菌培养阴性，前降钙素原0.75ng/ml，CRP71ng/ml。胸部CT示双肺纹理增粗，未见明显实质性病变。给予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染治疗后，体温进行性上升，最高39.2℃，先后调整为亚胺培南、万古霉素抗感染治疗，体温仍无下降。患者听诊肺部少量细湿罗音，肺部感染，因血象低下家属也拒绝外出检查，考虑真菌感染，根据ceaser研究，侵袭性真菌感染高危人群，肺部真菌感染80%为曲霉，因此加用了伏立康唑抗感染治疗。患者调整抗感染治疗方案后，体温高峰仍无下降。

-8-31患者血液细菌培养回示热带念珠菌感染，对唑类药物耐药，考虑两性霉素B副作用，我们停用伏立康唑，换米卡芬净抗感染治疗。

患者使用米卡芬净抗真菌感染治疗后，体温高峰逐渐下降，且降至正常。但好景不长，再次出现发热，并且出现腹胀，左侧腹部不适。患者已广覆盖抗生素及抗真菌药物，体温反复，是否出现新的隐匿感染灶，建议患者积极完善性格检查。征得家属同意，输注血小板后外出完善了相关检查。

-09-15复查CT提示，肺内多发结节影，肝脏及脾脏多发结节影。

患者经验性抗感染治疗及目标治疗，仍反复发热，请临床药学室会诊后考虑患者间断高热肝脾肿大，肺上小结节，考虑真菌感染可能性大，患者血小板低下，超声引导下穿刺，有创检查风险相对较高，外送了血液二代测序，结果回报检出热带念珠菌特异性序列。结合血培养念珠菌阳性，肝脾影像学检查诊断慢性播散性念珠菌病。

调整为两性霉素B脂质体抗真菌治疗后3天体温降至正常，1月后复查CT发现肺部病灶缩小，肝脾病灶缩小。

患者骨髓衰竭基因阳性，患者家属要求进行第2次异基因造血干细胞移植术，遂决定行非血缘全相合造血干细胞移植，在中华骨髓库寻找到HLA相合女性供者，血型AB-O，-03-10给予Flu+CTX+ATG预处理方案，移植后给予CSA+MMF+短程MTX方案预防GVHD，移植后给予干细胞输注：MNC8.46×/kg，CD34+5.09×/kg。

患者预处理后恶心呕吐，使用两性霉素B治疗后症状恶心呕吐更加明显，每日补钾10g，血钾水平仍持续低下，在移植+8天出现消化道出血，患者禁食，口服补钾受限，全身液体通道多（包含免疫抑制剂、抗生素、输血、抑酸药物、营养液），每日静脉补钾显得相对困难。现在消化道出血，禁食水，患者摄入减少，血钾补充途径减少。

考虑患者目前主要的矛盾是消化道出血，电解质紊乱，念珠菌病相对控制稳定，所以停用两性霉素脂质体，换用米卡分净抗感染，监测患者体温正常，超声未见肝脾肿大。另一方面，持续给予血小板输注，微泵抑酸药物，静脉补钾，患者消化道出血控制，血钾逐步恢复正常。

-05-06复查WBC5.72×/L，HGBg/L，PLT×/L。复查骨髓穿刺，形态学示骨髓增生活跃+，骨髓活检提示骨髓增生活跃，MRD阴性，植入XX%，STR供者植入%。

随访过程中，移植+d(-02-11)患者血常规正常，骨髓细胞学提示增生性骨髓象，骨髓活检提示增生性骨髓活组织像，MRD未检出白血病相关免疫表型，植入STR%。预后良好。

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专家解析

专家介绍

高蕾

高蕾，陆军医院血液病医学中心副主任，干细胞与生物治疗科主任副主任医师，副教授，博士生导师，从事恶性血液病造血干细胞移植和细胞生物治疗研究

异基因造血干细胞移植术后血小板减少原因有哪些？

Allo-HSCT后超过10%患者会出现继发性血小板减少(1)，为不良预后因素，严重影响移植患者的长期生存。移植物功能不良是allo-HSCT后常见并发症，血小板减少是其主要表现之一。国内外多项研究提示，移植后血小板减少与预处理前较低的血小板计数、急性移植物抗宿主病、巨细胞病毒感染、供者类型、HLA配型、预处理方案及移植时输注单个核细胞数等因素显著相关(1-3)。

通常治疗一般给予促进血小板生成及释放药物，血小板生成因子受体激动剂，如促血小板生成素（TPO）、艾曲波帕、罗米司亭均可促进血小板生成增多。间充质细胞输注，抗CD20单克隆抗体，细胞因子等，均有一定疗效。

异基因造血干细胞移植术后植入功能不良原因？

异基因造血干细胞移植术后植入功能不良的原因包括移植前原发病状态、HLA配型相合程度、供受者年龄、供受者血型相合与否、预处理方案的强度、造血干细胞来源及数量、病毒感染及抗病毒药物的应用、GVHD、血清铁蛋白水平、巨脾等(4,5)。

原发移植物功能不良指移植后血细胞计数恢复缓慢或不完全，继发性移植物功能不良是指移植后造血功能恢复正常后再次出现的血细胞减少。移植后患者可仅出现血小板的减少，如持续性血小板减少或继发性血小板恢复失败。持续性血小板减少指HSCT后无明确原因，外周血中除血小板外其余血细胞均恢复正常，血小板持续低下（≤80×/L）超过3个月(6)。继发性血小板恢复失败为HSCT后无输血支持下连续7天血小板≥50×/L，其后出现连续7天以上血小板≤20×/L或需要输注血小板。

什么是骨髓衰竭综合征（BMFS）？

骨髓衰竭综合征（bonemarrowfailuresyndrome，BMFS）(7)是一组由造血干细胞功能衰竭所导致的一系或多系血细胞生成减少或功能衰竭的疾病，临床多表现为外周血全血细胞减少，少数患者仅累及1、2个细胞系。欧美发病率约为2/10万，亚洲发病率高于欧美，为4-7/10万。可以分为2大类，一类是获得性骨髓衰竭，占骨髓衰竭综合征的80%，临床常见疾病为以AA、PNH等；另一类是遗传性骨髓衰竭，最常见疾病FA，其次是先天角化不良等，遗传性的骨髓衰竭因骨髓造血干细胞增殖、分化障碍及造血微环境异常所致，是以骨髓衰竭、癌症倾向及先天畸形为表现的一组疾病。在儿童骨髓衰竭综合征中，先天性骨髓衰竭约占20%左右，但部分患者于成年发病，且三分之一患者无明显躯体畸形，临床上易与获得性骨髓衰竭综合征相混淆。

患者移植后多次复查血常规，均出现血红蛋白、血小板、白细胞低下，排除其它原因。我们对患者的口腔粘膜细胞，供者(即患者哥哥）的外周血进行了骨髓衰竭基因的检测，发现了WAS基因纯合突变，提示骨髓衰竭基因阳性。因此患者的迟发性植入不良与骨髓衰竭基因阳性可能相关。

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