松山医案医话前事不忘后事之师骨髓移

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引言

为什么要展示这个案例？

这是一个年轻高危的年轻女性急性髓性白血病，从年诊断之初，医患双方开始为骨髓移植（现在称“造血干细胞移植”）作认真而充分的工作：

诱导化疗、第1次骨髓移植、复发化疗、第2次骨髓移植，到最后的年10月，最后仍是无言的结局：所有治疗与努力全部失败、人去楼空。患者从身高1.65米、标准体重的成年人，最后体重仅剩下60余斤，无不令人辛酸。

总的生存期4年余，生活质量差、全家举债、变卖房屋，前后共花费约余万，还带来了身后家人的巨额债务、年幼孩子的学习与生活也陷入困境等系列问题。

这个案例，动用了化疗+骨髓移植的规范治疗理念和方法思路，但无情的现实，是否值得所有医、患双方都认真思考，并积极探索更优化和适宜的个体化综合治疗方案，是提出这个案例的初衷。

正所谓前事不忘、后事之师！

患者信息：

小张（化名），身高1.65米，发病时年龄26岁

四川省广安市人，职业：教师

目前生活状态：离世

临床诊断：

急性髓系白血病（M5型）

门诊信息

初诊时间：-09-29

末次就诊时间：-10-13

案例回放诊疗历程一初始发病经过及诊断

小张是某小学的年轻教师，性格开朗、热爱生活、充满幻想，音乐、诗歌、旅游都是她的爱好，年元旦前夕，正值26岁青春年华的她，又有了可爱的女儿，谁都没料到，一场突如其来的大病使这个小家庭受到重创。

1、要命的牙痛：

-06，小张起床漱口，感觉两侧的牙龈红肿疼痛，但牙龈没有出血，多次医院就诊，均考虑“牙龈炎”，单纯开中药治疗20余天，牙痛减轻并不明显，开始出现心慌心累、疲倦乏力，家人看到小张脸色苍白，医院血常规结果发现明显异常：白细胞明显降低、血红蛋白明显降低、血小板明显降低，而且各项血液指标低得非常离谱（称之为全血细胞减少），于是医院全面检查。

2、急性白血病：

-07-02重庆就诊：小张害怕了，很快来医院血液科就诊。

-07-03查血常规：白细胞0.61×10＾9/升、血红蛋白60克/升、血小板55×10＾9/升。几项主要指标全部显著下降，面临高热感染、重度贫血、各种出血风险。

-07-03血常规

骨髓检查结果回报：“急性髓系白血病M5型”，而FISH检测出的MLL基因突变表明危险分层属于高危组。

-07-03骨髓涂片

-07-03骨髓病理

-07-03骨髓免疫分型

-07-03FISH检测

二确诊后的3次联合化疗

入院后医生对小张及其家人直言相告：“唯有骨髓移植才能够根治急性白血病”，并交代：“如果不作骨髓移植，白血病复发的可能性很大”，小张及家属希望她的急性白血病能够根治痊愈，全家商量后决定不惜一切代价进行骨髓移植，就是背负巨债也要积极治疗、进行骨髓移植。之后积极配合医生，进行骨髓配型、骨髓移植前准备。

只因全家认为：只要进行了骨髓移植就可以根治急性白血病，然后结果并非如此。

决定骨髓移植之后，仍然要进行移植前的强化疗，以杀灭体内旺盛的白血病肿瘤细胞的生长，移植前的3次常规标准化疗方案及时间节点如下：

1、-07-05（第1次化疗）：MEAG方案（M：米托蒽醌，8毫克，第2～3天，6毫克，第4天；E：依托泊苷：毫克，第2～4天；A：阿糖胞苷，毫克，第2～8天；G：粒细胞集落刺激因子，微克，第1～8天）。

2、-08-02（第2次化疗）：IA方案（I：伊达比星，10毫克，第1～3天；A：阿糖胞苷，1克，12小时一次，第1～3天，共6克）。

3、-09-03（第3次化疗）：IA方案（I：伊达比星，10毫克，第1～3天；A：阿糖胞苷，1.5克，12小时一次，第1天，1克，12小时一次，第3天，共8克）。

以上3次化疗结束后检查骨髓，结果均“完全缓解”。

-07-27出院记录

-08-20出院记录

三第1次异基因骨髓移植

（骨髓缓解状态）

中华骨髓库未能找到与小张骨髓完全相合的骨髓供者，与母亲HLA配型后结果为3/6位点相合（半相合移植），此时小张要进行“骨髓移植”的愿望非常强烈。

-10-14开始用母亲的骨髓细胞进行“亲缘间单倍体骨髓干细胞移植”。

1、第1次骨髓移植过程：

-10-14预处理：FBAC方案～氟达拉滨、马利兰、阿糖胞苷、环磷酰胺、ATG。

-10-24、10-25、10-26分别回输供者外周血干细胞、骨髓干细胞和脐带血干细胞。

-11-06（输细胞后第11天）开始造血重建～供者（母亲）的造血干细胞开始分化、生长。

2、骨髓移植后全面复查：

1个月后查骨髓、复查白血病残留（MRD），均提示完全缓解，嵌合率%，移植成功。定期鞘内注射、检测脑脊液均正常。半年后平均2～3月复查1次骨髓，均完全缓解。

3、白血病残留开始冒头：

-4-16骨髓检查：第1次骨髓移植后移植后17个月，检查结果：幼稚单核0.5%；MRD：异常髓系0.02%，予以重组人白介素-2治疗3次复查骨髓、微小残留检测均完全缓解。

四第1次移植后初次复发

1、-12-16骨髓复发：小张再次感乏力、心累，骨髓检查显示白血病复发状态：骨髓中的原始、幼稚单核细胞占11%，流式细胞术检查：发现异常原始髓系细胞。

（注：原始、幼稚单核细胞、异常原始髓系细胞均为白血病细胞）。

2、再次联合化疗后缓解：

-12-18再次化疗：骨髓移植后第1次化疗IAE方案（I：伊达比星，10毫克，第1～3天；A：阿糖胞苷，50毫克，第1～4天；E：依托泊苷，50毫克，第1～3天）。化疗第6天（12月28日）输注母亲外周血造血干细胞治疗，治疗后复查骨髓提示病情缓解。

3、骨髓移植后严重排异反应：

-01-18排异反应：出现皮疹、腹泻、口腔溃疡、咳嗽咳痰，诊断“移植物抗宿主病（该病为移植后不良反应，简称GVHD），予甲泼尼龙、环孢素、他克莫司、CD25单抗、间充质干细胞输注等治疗约1个月后好转。

-02月底出院，每半年复查一次骨髓，均提示完全缓解。

-03-30小剂量化疗：地西他滨10毫克连续5天，共7个疗程小剂量化疗（即骨髓移植后第2到第8次化疗）。持续骨髓监测，每次均完全缓解。

五第1次移植后再次复发

1、-03-20再次复发：距第1次骨髓移植后3年零5月后，小张再次明显感到心累、全身疲倦乏力，并发现右侧乳房出现一肿块（2厘米×3厘米大小）。

2、-04-12髓外复发：乳腺包块切除后检查，病理结果提示：髓系肉瘤，提示急性白血病骨髓移植后发生骨髓外复发。

3、-04-25骨髓复发：乳腺包块切除后立即检查骨髓，结果“骨髓复发”：原始及幼稚细胞（白血病细胞）占41.5%。

4、-04-30再次化疗：HAG方案化疗（移植后第9次化疗）～高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子。

5、-05-16化疗失败：移植后第9次化疗后骨髓检查，结果：原始及幼稚单核细胞（白血病细胞）占92%，治疗完全失败、白血病完全失控。

6、-05-16继续化疗：移植后第10次化疗，再次调整化疗方案，采用更加高昂费用的CLAG方案化疗（CL：克拉屈滨，7.5毫克，第1～5天；A：阿糖胞苷，1克，12小时一次，第1～5天；G：粒细胞集落刺激因子，微克，第0～5天）。-06-01骨髓检查提示骨髓未缓解：原始及幼稚单核细胞（白血病细胞）占26%，属于骨髓全面复发状态。

-06-16出院记录

六第2次异基因骨髓移植

（骨髓未缓解状态）

1、骨髓移植过程：

-06-26预处理：CLAG+BU+ATG方案～CL：克拉屈滨；A：阿糖胞苷；G：粒细胞集落刺激因子；BU：马利兰；ATG：抗人T淋巴细胞免疫球蛋白。

-07-06、07-07分别回输供者（表哥）外周血干细胞、骨髓干细胞。

注：与表哥HLA配型结果为5/10位点相合。

-07-27（输细胞后第20天），开始造血重建。

2、移植后骨髓正常：

-08-03骨髓检查：骨髓涂片、骨髓MRD、骨髓活检、MLL/AF9基因检查均阴性，性染色体检查（XY%），定期输注丙种球蛋白增强免疫。

七第2次骨髓移植后复发

1、-09-20：小张开始牙龈增生、肿痛，又感到心累心慌、疲倦乏力，严重影响日常生活，到医院再次检查骨髓，结果白血病又一次全面复发：原始及幼稚单核细胞（白血病细胞）占42%。

-09-18骨髓涂片

-09-18骨髓流式

-09-18基因

2、放弃任何化疗：小张已经进行过13次化疗、2次异基因的骨髓移植，全家举债、家产用光、住房全部卖掉的前提下倾全家之力而换来全力治疗，共计花费余万元，家庭已经背负巨额债务，身体极度虚弱，体重仅60多斤，最终决定放弃治疗，希望中医能够救命，于-09-29到我院血液科门诊寻求中药治疗。

3、初次就诊中医，骨髓已经全面复发，经济条件、身体条件、骨髓功能都不支持进一步化疗，而现在身体状况极度虚弱、急性白血病全面复发，单纯中医治疗已力不从心。

而在急性髓性白血病的治疗中，以化疗为攻、以中医为守的整体治疗策略，显然已难以体现、难以凑效，单纯中医治疗在移植失败的晚期急性白血病又谈何容易，1个月后小张遗憾地离世。

科普常识与思考总结一骨髓移植的基本概念以及常识

骨髓移植：最新术语应该称为“造血干细胞移植”，是在通过一定方式“预处理”之后，静脉输注自体或者异体的造血干细胞，重建正常造血系统、恢复免疫系统以治疗原发疾病的过程。

“预处理”治疗：实际就是大剂量化疗、放疗（通常是致死剂量的放化疗）、免疫抑制治疗，以清除、杀灭体内肿瘤细胞、异常克隆细胞或自身抗体等，不可避免地对身体有催毁式打击。

造血干细胞来源：来源于骨髓，或者外周血，或者脐带血。

二自体与异基因造血干细胞移植

造血干细胞移植通过干细胞来源，分自体造血干细胞移植和异体（异基因）造血干细胞移植。

1、自体造血干细胞移植：干细胞来源于自身，不会发生“移植物抗宿主病”（GVHD，也叫“排异”反应），并发症少、移植相关死亡率低、生活质量相对较高，但自体造血干细胞中可能混有“残留肿瘤细胞”，故肿瘤复发率较高。

2、异基因造血干细胞移植：干细胞来源于正常人，有免疫抗肿瘤效应，复发率较低、长期生存率较高。供者可以是亲缘间或非亲缘间的全相合或半相合供者（半相合移植，也叫“单倍体”移植）。

缺点是：难以找到配型合适的供者，易发生GVHD，并发症较多、难以控制，移植相关死亡率较高，移植后需要长期使用免疫抑制剂，生活质量较差。尤其是单倍体移植，虽然一部分患者的“物理寿命”得到了延长，但移植后并发症较多，病人生活质量较差，花费也巨大。

三

骨髓移植后必须要面对的实际问题

1、骨髓移植后会发生移植相关并发症，大致有以下几类：

A：重症或者致死性感染：由于移植后的免疫低下，导致各种病毒感染、真菌感染、细菌感染的高风险性和感染后的致死性，而这些感染的控制也因为移植后的重度免疫缺陷而难以控制，较之普通感染、移植前的感染的控制难度大得多，有时一次感染可能就会导致前功尽弃，前期的化疗、移植功亏一篑。

B、急性和慢性排异反应：（移植物抗宿主病，简称GVHD），根据发生时间早晚（以天为界），分为急性和慢性GVHD，而排异反应可能涉及全身多个器官和组织。

C、脏器毒性和功能衰竭：心功能衰竭、肝衰竭、肾衰竭、呼吸衰竭、微血管病、生育功能丧失等。

D、骨髓移植物植入失败：一般移植后21～28天中性粒细胞没能达到0.2×10^9/升，没有造血重建的证据，或造血重建后，再次出现血细胞下降。

E、移植后发生第二肿瘤：移植后人群发生二次肿瘤的概率比普通人群高4～11倍，主要有骨髓增生异常综合征、急性白血病，淋巴增殖性疾病（PTLD），肺癌、消化道肿瘤等实体瘤。

2、骨髓移植后带来的其它问题

A：骨髓移植失败的可能性并不小：是当今治疗急性白血病等血液肿瘤的重要治疗方式，但骨髓移植同样有失败的可能性，各个移植中心对于移植后的复发情况报道不一，准备移植的患者、已经移植的患者也没有正规渠道和公开报道中获知有关骨髓移植并发症、移植后相关问题、移植后复发率的真实情况，以及可能导致血液肿瘤患者对于移植的期望值远远高于实际的可能性，不能不引起大家的千万重视。

B：决定骨髓移植成败的因素多：一般应该考虑移植时患者的身体状况、疾病状态、危险分层、预处理方案选择、移植物类型、是否出现GVHD、抗排异药物减停的时机等很多因素有关。绝不是某些知名骨髓移植中心宣扬的那么美好、也不是听起来那么理想化的移植效果。甚至出现那种一些如“骨髓移植是唯一能够治愈急性白血病的手段”、“骨髓移植治疗白血病、骨髓瘤治愈率高”、“我们这里做骨髓移植从来没有复发”等等信口开河的高调口号，这与当年“人有多大胆，地有多大产”之类的口号性质是一样的，都是违反医学科学规律、缺乏客观事实依据的极端错误而有明显误导性的不实口号。

事实是，高危组分组、多次复发型、原发耐药或者难以缓解型、骨髓造血衰竭型、复杂染色体核型类、高度预后不良基因组、年龄较大如大于55岁以上者等等，这类人群的骨髓移植效果并不理想或者说难以预料，具备上述两项或以上的话，个人认为：骨髓移植最终复发可能性比较高，类似于本案例的结局可能会重现。

C：骨髓移植需要的经济花费较大：

自体移植花费虽然不如异基因造血干细胞移植花费那么大，但是仍然是普通家庭比较难以随的。两种类型的骨髓移植都需要较高经济基础为保障的，如本案例中的主人公，最终的移植所花费有非常高，如果最后结局不理想会让家庭陷入今后生活的困境中。

骨髓移植后还需要进行并发症处理、抗排异反应处理、突入其来的各种重症细菌感染和真菌感染，等等。因此骨髓移植期有高花费以外，移植以后仍然需要强大的经济实力为保障，才能渡过相对稳定的生活，而实际上，移植后的生活状态是需要大家共同面对和承担的。目前，对于大多数经济收入普通的工薪阶层来说，骨髓移植的经济花费仍然是一个“天文数字”，除了众筹以外，最常见的还是卖房、举债。

D：骨髓移植后生活质量比较差：骨髓医院随访、治疗，难以回归社会，不能过正常人的生活。由于骨髓移植后机体存在重度的免疫受损和免疫缺陷，患者会像“玻璃人”一般脆弱，需要家人的支持和照顾，包括经济支持、心理舒导等等。其饮食和穿着也必须相当注意，稍有马虎，对于普通人的一次小小的肺部或者肠道的感染都会导致严重的排异反应，在花费巨大、病人痛苦之后，还可能面临疾病复发、前功尽弃的局面。

E：持续不间断的排异反应状态：移植物抗宿主病（GVHD）虽然有较多办法可以预防和治疗，但在某些情况下，比如腹泻和咳嗽，有时临床症状很不典型，实验室指标很不明确，临床医生难以区分是GVHD或是感染，也难以区分慢性GVHD的疗程和强度，判断失误的可能性导致疾病预后的不可预知性。

F：非移植中心无并发症处理经验：老百姓有时图方便，嫌远、嫌麻烦，一念之差或者抱有侥幸心理，不医院随访，医院检查后听取一些不专业的非移植医生，甚至非血液病专业医生的意见，最后导致意外发生。

G：少数中心并无合格的移植资质：但也在开展移植治疗，或超适应症开展移植治疗。

四血液肿瘤如何建立个体化治疗理念

急性白血病仍然是非常难以对付的血液肿瘤，树立正确、合量的疾病观与治疗观，对于生活质量的稳定、维持长期生存、家庭整体生活的影响，都将是深远的。我们可以从血液肿瘤治疗的两大类策略～联合化疗、造血干细胞移植，来入手分析治疗前提条件、生存与治疗的风险与效益比：

1、制定科学合理、方案个体化的策略

治疗急性白血病这样的血液肿瘤，难度很大，需要从诊断开始就制定综合的治疗策略，采取中西医结合治疗、个体化且可操作的策略、视病情变化而调整思路的策略。治疗中应该充分认识和评估肿瘤的危险性与自身实际状况，评估疗效、毒副反应、生存质量与生存期等各方面因素的风险效益比。实际上，与其拼了命地与血液肿瘤抗争、全力进攻式地大剂量化疗、诊断之初就以骨髓移植为终及目标的思路策略，方法单一、预后难料，很难谈上战胜肿瘤、实现完全治愈和生期生存，不切实际的治疗战略思想很有可能带来不可预知的后果。

2、适宜骨髓移植的治疗也应客观评价

对于年轻高危急性白血病，往往被推荐进行骨髓移植，而且告知患者“很有必要移植”、“唯一治疗方法”，甚至“必须移植，否则活不长”等等。而实际上，并不是所有血液肿瘤患者都适合骨髓移植，这里不是否定骨髓移植可能带来的获益，而是提醒所有急性白血病、骨髓瘤等血液肿瘤患者，不夸大、不否认骨髓移植的治疗功效，也不能忘记移植可能带来的不良后果，凡事都有“利”与“弊”两方面的结局，期望值过高有可能失望大于希望。

3、与肿瘤和谐共处是一种明智的举措

肿瘤细胞与生俱来，健康人每天的生活中，体内都发生着肿瘤细胞的生长、发育，又很快归于消亡和平静，原因就在于人体正常的免疫能够识别、杀灭异常肿瘤细胞。正与邪的斗争，实际就是人体“正气（机体正常的免疫功能）”与人体“邪气（异常肿瘤细胞、不良的机体功能）”的斗争。有可能这两方面的因素都是持续存在于机体，疾病与健康与否的关键在于谁占了上风。

因此，对于治疗难度大、较难立即战胜的疑难重病而言，在已方（正气）虚衰或者较低下时，采取怀柔策略，以退为进、以和为贵的策略并非失败，有可能在与肿瘤的共存理念下获得一个较好的生活状态和较长的生存期。中老年人、连续不断地放化疗的病人、儿童、素体虚弱者、长期各种情绪与精神压力下生活、消化吸收不良者、长期感冒状态等等，这些人群的身体状况的自然发展规律就是免疫功能（正气）逐步下降（衰退），随着年龄增长、多次化疗后的人群，还存在骨髓造血功能逐步下降的过程，这些人群都是我们提到的“正气不足”之人群，缺乏正常的免疫功能、缺乏正常的血细胞水平（白细胞、血小板、血红蛋白减少），治疗上更应重视“与肿瘤共存”的理念。

4、联合中医药治疗是提高生存的法宝

西医的优势在于“进攻”，通过化疗、放疗、各种精确目标的打击，但似乎把正常人体的免疫也打掉和击伤了。中医的优势在于“防守”，通过肺、脾、肾功能的调节，通过益气、养血、填精、补髓、行气、活血、攻坚、散结等等方法实施整体治疗，但针对肿瘤细胞的精准打击力度不够。

因此，中医的优势与西医的优势联合、优势互补、取长实短，才能实现增效减毒的效应，既提高保护免疫、造血恢复，又保护脏器功能，还能提高化疗药物的敏感性，同时一定程度减少耐药性。起到中西医治疗的协同作用。

强调合理化、实用性、能耐受（适当兼顾经济性更好）的个体化治疗血液肿瘤，而不是不顾自身实际情况的“穷追猛打”式化疗、孤注一掷式的骨髓移植，所有的治疗策略应该是让患者“活得久、活得好”为前提目标，否则一切皆无医学与人文意义。

小结与忠告量体裁衣、量力而行、尽力而为、活得自在、为家人作想、为未来着想！

刘松山

成医院/医院

血液科主任、主任医师、四川省名中医

新浪微博：四川医院血液科刘松山

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