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急性髓系白血病中的FLT3突变

文章来源：急性白血病发布时间:2021-3-21 21:19:01 点击数：次

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即使在20年前，研究者们已经知道白细胞计数高是急性髓系白血病（AML）的重要不良预后因素之一。从现在来看，白细胞计数高很可能是因为FMS-liketyrosinekinase-3（FLT3）突变所致。FLT3突变有两种，分别为内部串联重复（ITD）突变和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。FLT3-ITD突变很快被发现是2类突变中更麻烦的一种。总体上，具有FLT3-ITD突变的患者比典型的AML患者年轻；尽管大多数这类患者通过常规诱导化疗可达到缓解，但与没有这种突变的类似年龄的AML患者相比，他们具有明显的复发概率高，复发和死亡速度快的倾向。

作者王彦行编辑江南

AML与FLT3

对于AML来说，年龄、血液病史、核型及基因突变谱都是判断患者预后的重要因素，这些因素共同决定患者的治疗方案。传统上，具有正常核型的AML被认定为中等风险。但是随着突变分析越来越广泛的应用，一些克隆突变的发现改变了人们对于AML的发病机理与预后判断的认知。一方面，某些突变可以降低患者的风险，例如nucleophosmin1(NPM1)和CCAAT/enhancer-bindingprotein-α(CEBPA)。另一方面，诸如FMS-liketyrosinekinase-3（FLT3）、runt-relatedtranscriptionfactor1(RUNX1)、DNAmethyltransferase3alpha(DNMT3A)、tumorproteinp53(TP53)等基因的突变则增加了患者的风险。

FLT3编码III类受体酪氨酸激酶（RTK），它在CD34+造血干细胞中正常表达，并根据不同的共现信号促进不同的下游转导途径。例如，在没有其他生长因子的情况下，FLT3-配体（FL）与FLT3受体的结合会诱导造血祖细胞的单核分化。但是，当白介素3、干细胞因子和FL共同参与时，FLT3激活仅诱导祖细胞的增殖和维持。

图1.FLT3与造血作用（来源：[1]）

具有二倍体细胞遗传学的AML患者通常带有FLT3突变，这表明FLT3突变是促白血病的驱动因素。在AML患者中共发现两类FLT3突变可以激活FLT3。第一类突变是3–个碱基对的框内重复，称为内部串联重复（FLT3-ITD），这类突变在20％至25％的AML患者中可以检测到。FLT3-ITD突变导致FLT3信号级联通路的结构性激活，并刺激包括信号转导子和转录激活子5（STAT5），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B（AKT）等在内的下游信号通路。第二类的FLT3突变属于点突变，最常见的是位于酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD）的天冬氨酸-酪氨酸的突变（DY）。这类突变出现在5％至10％的AML患者中。与FLT3-ITD相似，FLT-TKD突变同样导致下游增殖途径的激活。与没有FLT3突变的患者相比，具有FLT3-ITD突变的AML患者的CR持续时间短、复发率高、OS差；而FLT3-TKD突变相对来说对OS影响较中性。

图2.FLT3-ITD突变（来源：[1]）

FLT3抑制剂

鉴于FLT3突变在AML中的重要意义，人们对其产生了极大兴趣，开始开发针对FLT3突变的靶向疗法并将其应用在AML患者的诱导治疗、巩固治疗、维持治疗甚至复发性患者的治疗中。研究者认为靶向于FLT3突变可以降低复发风险并提升OS。目前，已经通过靶向FLT3RTK细胞内区域的ATP结合位点开发了多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：1型抑制剂，包括Sunitinib、Lestaurtinib、Midostaurin、Crenolanib及Gilteritinib，这些抑制剂可以结合于激酶的活性与非活性状态起到抑制作用；2型抑制剂，包括Sorafenib、Quizartinib及Ponatinib，这些抑制剂仅结合与激酶的非活性状态，防止激酶活化。

图3.1型与2型抑制剂对比（来源：[1]）

其中，Midostaurin于年4月被FDA批准可用于与诱导和巩固治疗传统疗法相结合治疗新诊断的带有FLT3突变的AML患者。而Gilteritinib于年11月被FDA批准用于复发性/难治性且带有FLT3突变的AML（R/RFLT3AML）患者的单药治疗。

小结

分子表征技术的发展为AML的诊断、风险分层、疾病监测和治疗策略优化提供了重要信息。包括常规的化学疗法、针对于遗传和表观遗传学的靶向药物以及免疫疗法等在内的新疗法为AML治疗带来了新的机会。虽然AML中基因组的复杂性和许多不同的异常分子间的相互作用为靶向疗法的研发构成了巨大的挑战，不过目前已经出现了成功的先例。靶向治疗正在改变AML的治疗现状，使患者生存和生活质量得到了极大的改善。尽管如此，“革命尚未成功，同志仍需努力”，这样才能为AML患者带来更长的寿命、更好的生活质量。

References：

[1].Levis,Mark,andAlexanderE.Perl."Gilteritinib:potenttargetingofFLT3mutationsinAML."BloodAdvances4.6():-.

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