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在有丝分裂过程中染色体分布不当会导致恶性转化。高等真核生物已经进化出一种有丝分裂的“灾难”机制，以消除无有丝分裂能力的细胞。但是，人们对信号级联及其表观遗传调控了解甚少。年2月24日，中国医科大学曹流，孙英贤，宋晓宇及美国阿拉巴马大学伯明翰分校WeiShi共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“Thedeacetylation-phosphorylationregulationofSIRT2-SMC1Aaxisasamechanismofantimitoticcatastropheinearlytumorigenesis”的研究论文，该研究对人类癌组织的分析表明，NAD依赖的去乙酰基酶SIRT2在各种器官的早期癌中上调。质谱分析表明，SIRT2与染色体结构维持蛋白1（SMC1A）相互作用并使其去乙酰化，然后促进SMC1A磷酸化以正确驱动有丝分裂。进一步证明，抑制SIRT2活性或连续增加SMC1A-K乙酰化会导致异常的染色体分离，进而引起癌细胞的有丝分裂灾难，并增强其对化学治疗剂的脆弱性。这些发现表明，通过去乙酰化-磷酸化作用调节SIRT2-SMC1A轴可避免有丝分裂灾难，从而使早期的前体病变能够克服致癌性应激。有丝分裂灾难是一种消除高等真核生物中无有丝分裂能力的细胞的策略，它是由复杂且鲜为人知的信号级联驱动的。从功能上讲，有丝分裂灾难可以定义为一种抑癌机制。因此，有丝分裂灾难的破坏加速了肿瘤发生和癌症进展。相反，在癌症治疗中刺激它似乎是一种有前途的策略。但是，有丝分裂灾难背后的分子机制仍是未知之数。SIRT2参与多种细胞功能，包括转录，细胞代谢，微管动力学，有丝分裂进程，氧化应激反应，DNA损伤修复以及影响生理和病理生理过程的基因组稳定性。许多生物学功能归因于SIRT2的各种去乙酰化作用。特别是在G2-M过渡阶段，SIRT2通过核质穿梭作用作为组蛋白H4Lys16（H4K16Ac）去乙酰化酶，并可能调节染色体凝缩。在有丝分裂期间，SIRT2定位于许多特定结构，例如中心体和纺锤体，以协助G2-M过渡。早期研究发现SIRT2的异常表达与多种恶性肿瘤有关。然而，SIRT2是否在肿瘤发生和癌症发展中起重要作用是有争议的，因为它既具有促进肿瘤的功能，又具有抑制肿瘤的功能。先前的研究表明，由于几种有丝分裂缺陷，SIRT2的缺失促进了肿瘤的发生；在缺乏SIRT2的小鼠中观察到性别特异性肿瘤发生。在乳腺，胃和结肠起源的神经胶质瘤和腺癌中，SIRT2基因和SIRT2蛋白表达降低。这些观察结果表明SIRT2起着肿瘤抑制作用。但是，越来越多的证据表明SIRT2也可能是促癌因素。在肝细胞癌，肾细胞癌，前列腺癌，基底样乳腺癌，葡萄膜黑色素瘤和急性髓细胞性白血病中，SIRT2表达上调。SIRT2不仅增加了膀胱癌和胃癌细胞的增殖和转移能力，而且还促进了肝细胞癌和乳腺癌的发生和发展。许多SIRT2特异性抑制剂具有广泛的抗癌作用。特别是，SIRT2特异性抑制剂thiomyristoyl（TM）对各种人类癌症的生长具有明显的抑制作用，进一步表明SIRT2具有促进肿瘤的功能。因此，需要进一步阐明SIRT2在肿瘤发生中的重要功能，特别是在有丝分裂期间。从酵母到人，染色体结构维持（SMC）蛋白高度保守。SMC蛋白对于姐妹染色单体的凝聚和分离以及染色体凝聚是必不可少的。SMC1A是四聚体复合物粘着蛋白的核心成分，四聚体复合物粘着蛋白是由Smc1和Smc3，kleisinScc1（Mdc1/Rad21）和HEAT重复结构域蛋白Scc3（SA1，2）组成。适当的染色体分离和DNA损伤诱导的G2-M检查点都需要粘着蛋白。有证据表明，SMC1A提供了有丝分裂期间适当纺锤体形成的基本监视，使其成为细胞有丝分裂和存活的关键调节剂。在大肠癌中发现了人类肿瘤中SMC1A的第一个体细胞突变。SMC1A突变导致染色体不稳定和非整倍性，提示有丝分裂检查点可能存在缺陷。在结直肠癌中也发现了以染色体不稳定为特征的SMC1A的下调。SMC1A的过表达有助于结直肠癌的发展，并且是晚期结直肠癌预后不良的预测指标。尽管越来越多的数据表明SMC1A参与了结直肠癌的发生，但SMC1A影响人类结肠癌有丝分裂过程的调控途径仍然未知。SMC1A的转录后修饰（PTM），特别是磷酸化，在S期检查点和DNA损伤反应中起重要作用。SMC1A磷酸化缺陷的细胞显示S期检查点异常。但是，对有丝分裂期间参与SMC1A激活的其他潜在PTM知之甚少。最近的证据表明，可逆的乙酰化是决定细胞内多个表观遗传程序的关键PTM。非组蛋白的乙酰化异常与多种疾病有关，尤其是癌症。现在有越来越多的证据表明，蛋白质乙酰化和磷酸化之间的串扰会微调非组蛋白蛋白质机制的细胞功能。在这里，该研究提供了第一个证据，即乙酰化是SMC1A的一个以前未知的PTM。该研究发现SIRT2在许多早期人类癌症中被上调。SIRT2介导的SMC1A中K的去乙酰化促进了其磷酸化，并随后克服了有丝分裂灾难，使肿瘤细胞得以存活，这是与各种早期癌症（尤其是结肠癌）相关的事件。该研究的发现描述了SIRT2-SMC1A轴的去乙酰化-磷酸化调节在有丝分裂灾难和克服致癌性应激中的新的关键作用。参考消息：