急性髓系白血病的靶向治疗进展

作者：王建祥顾闰夏

单位：中国医院(血液学研究所)

急性髓系白血病(AML)是一组高度异质性的克隆性疾病，获得性体细胞突变在造血干祖细胞中不断累积是其主要的发病基础。近年来，深度测序技术的发展和应用使我们对AML基因突变谱从宏观上有了一个全景式的认识。基于这些研究及认识，科学家们尝试研发了多种小分子靶向治疗药物，并取得令人瞩目的成果。一些靶向治疗的研究成果已逐步丰富及改变了目前AML的临床治疗方案。本研究将基于不同机制的AML靶向治疗药物进行简要介绍，旨在让广大临床医务工作者了解AML靶向治疗的最新进展，并进一步把握AML靶向治疗未来的研究方向。

01

靶向治疗的最新进展

目前已上市及未来非常有望上市应用于临床的AML靶向治疗药物，主要包括：靶向基因突变的小分子抑制剂、靶向AML关键信号通路的抑制剂和靶向细胞表面分子的抗体或抗体偶联药物等。本研究亦将从以下三方面进行介绍。

1.1靶向基因突变

1.1.1靶向FLT3

突变fms样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变是AML最常见的基因突变之一，主要包括FLT3跨膜区的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和累及活化环中的点突变(FLT3-TKD)两种形式。近年来，靶向FLT3受体激酶抑制剂的研发取得了巨大进展。其中，第一代FLT3抑制剂主要包括索拉菲尼和米哚妥林。其为多靶点抑制剂，单药治疗对FLT3-ITD突变复发或难治性AML(R/RAML)患者的生存改善并不显著，现多与化疗联合使用。全球多中心前瞻性RATIFY研究证实，米哚妥林与标准化疗联合，可以显著提高FLT3突变成人AML患者的总体生存(OS)(中位生存时间为74.7vs25.6个月，HR=0.78，N=)。基于这项研究，美国食品药品监督管理局(FDA)于年批准米哚妥林用于FLT3-ITD突变初治AML患者的治疗。同时，在最新的欧洲白血病网(ELN)以及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中，米哚妥林联合化疗也被推荐作为FLT3突变成人AML患者的一线治疗方案。由于第一代FLT3抑制剂可以抑制多种不同受体酪氨酸激酶，对FLT3野生型AML患者也具有一定的治疗作用。来自德国的SORAMLⅡ期临床试验证实，索拉菲尼可以提高初治AML患者的无事件生存率(HR=0.64)，为AML治疗选择提供新的思路。近期，关于第二代FLT3抑制剂如QuIzartInIb(AC)，CrenolanIb(CP-)和GIlterItInIb(ASP-)的临床试验取得了较好的进展。第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD具有高选择性抑制作用，其单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML的总体有效率可达50%。全球多中心QuANTUM-R临床试验显示，QuIzartInIb单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML与挽救化疗相比，中位生存时间分别为6.2个月与4.7个月，这也是首次证实FLT3抑制剂能够延长FLT3-ITD突变R/RAML患者总体生存时间的Ⅲ期临床研究。因为QuIzartInIb对TKD无明显抑制作用，但对C-KIT有一定抑制作用，因此，FLT3点突变所致的耐药及色素脱失、骨髓抑制等脱靶反应也使其面临诸多挑战。而Ⅰ期临床研究的中期结果显示，化疗联合GILTERITINIB治疗FLT3突变初治AML的总体CR率(CR/CRI/CRP)为71.4%，其中FLT3突变和野生型受试者完全缓解率分别为91.3%和56%。CrenolanIb联合标准诱导化疗治疗FLT3突变初治AML的临床试验证实，联合CrenolanIb诱导治疗，尤其是后期接受造血干细胞移植的患者，复发率较低。研究显示，GIlterItInIb和CrenolanIb对ITD及活化环D点突变均表现出较强的抑制作用，而对野生型C-KIT的活性较弱，可能是其耐药减少、骨髓抑制较轻的主要机制。目前多项探讨FLT3抑制剂联合化疗、去甲基化药物甚至免疫治疗的临床试验正在开展，我们也期待FLT3抑制剂在治疗AML领域的发展。

1.1.2靶向IDH突变

异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)的基因突变位点主要包括IDH1-R、IDH2-R和IDH2-R。多项研究表明，IDH1和IDH2突变可在AML发病早期获得，通过影响DNA甲基化和染色质修饰的过程，导致造血干细胞扩增和分化障碍。靶向IDH1/2的小分子抑制剂在临床研究中显示出强大的治疗活性。Ivosidenib(AG-)及Enasidenib(AG)治疗IDH1或IDH2突变的R/RAML患者的I/II期临床试验结果显示，其客观缓解率分别为41.6%及40.3%。基于其良好的治疗效果及耐受性，Enasidenib及Ivosidenib均获FDA批准用于治疗IDH2或IDH1突变R/RAML的成年患者。而多项IDH抑制剂作为单药治疗和联合治疗方案的评估仍在进行中。最新结果显示，Ivosidenib及Enasidenib联合标准DA方案治疗IDH1或IDH2突变初诊AML也取得较好的疗效。接受Ivosidenib及Enasidenib治疗AML患者，原发AML患者的总体CR率(CR/CRI/CRP)分别为93%及73%，继发性AML(S-AML)患者总体CR率分别为46%及63%。值得