急性髓系白血病治疗药物的药物基因组学研究

专家介绍

陈小平：博士，医院临床药理研究所研究员，博士生导师。自年师从我国遗传药理学奠基人周宏灏院士以来，一直从事药物基因组学与个体化医学研究；年8月—年7月在我国著名生物学家贺福初院士指导下从事中华民族SNP的发掘与功能相关性研究。年晋升副研究员，年破格晋升研究员。获中南大学升华学者特聘教授（年）、教育部新世纪人才（年）、湖南省人才工程（年）、中南大学国家杰青培育专项（年）、湖南省自然科学基金杰出青年基金（年）、国家自然科学基金优秀青年基金（年）等人才计划支持。中国药理学会理事，中国药理学会药物基因组学专业委员会副秘书长，卫生部临床检验标准专业委员会委员，国家卫计委个体化医学分子检测指南写作专家和培训基地授课专家，湖南省生理科学会理事，湖南省药学会理事，湖南省医学会临床药理专业委员会副主任委员、湖南省医学会药物基因组转化医学专业委员会常委。主持国家和省部级项目14项，其中包括重大新药创制国家科技重大专项1项，国家重点研发计划课题1项，国家自然科学基金7项。以第一作者/通讯作者身份发表SCI论文50余篇，其中IF＞5的13篇，最高IF17.（JAmCollCardiol），主参编教材和专著13部；获排名第一的省部级二等奖2项。

正文

急性髓系白血病治疗药物的药物基因组学研究进展

陈鹏1,2，陈小平1,2*

(1.医院临床药理研究所，湖南长沙；2.中南大学临床药理研究所遗传药理学湖南省重点实验室，湖南长沙)

[摘要]急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是成人最常见的急性白血病，具有恶性程度高、预后差的特点。阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）联合蒽环类药物化疗是目前治疗AML最主要的手段，诱导治疗后仍有20%~40%的患者不能达到完全缓解，多数患者会发生原发或获得性耐药。国内外学者已在AML治疗药物的药物基因组学方面开展了系列研究，涉及药物代谢、转运和作用靶点基因的遗传变异与AML化疗疗效和预后，并在机制上进行了探讨。随着基因测序技术的发展及其应用，临床研究发现FLT3、TP53、PMLRARα等基因的体细胞突变与AML的发生和预后密切相关，针对PML-RARα融合基因的靶向药物三氧化二砷已广泛应用于M3型AML的治疗并取得了理想的疗效，以FLT3为靶点的AML靶向治疗药物的研发如火如荼，其中米哚妥林和gilteritinib已被美国FDA批准为FLT3突变阳性AML患者的治疗药物。从药物代谢与转运、作用靶点相关的遗传变异、体细胞突变3个方面对AML治疗药物的药物基因组学研究进展进行综述，以期为AML个体化治疗提供更多依据。

急性髓性白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一种细胞与分子遗传学、临床特征和化疗疗效各异的克隆性、异质性血液系统恶性肿瘤。AML的治疗目前仍以化疗为主，造血干细胞移植、分子靶向治疗和免疫治疗的应用也日益广泛。阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）联合蒽环类抗生素（anthracyclines）的“7+3”方案是AML最主要的化疗方案，去甲基化药物如地西他滨和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂依托泊苷（VP16）也可用于AML的治疗。临床研究表明，不同患者对化疗和分子靶向治疗的反应性存在较大的个体差异，是部分AML患者复发和预后差的主要因素；AML预后与年龄有关，60岁以下的患者5年生存率为40%~50%，60岁以上的患者5年生存率约10%。M3型是AML的特殊亚型，该亚型由于存在融合基因PML-RARα，临床上主要应用全反式维甲酸联合三氧化二砷（As2O3）为主进行化疗，药物反应性个体间差异相对较小，5年生存率可达90%以上。

目前研究已证实，药物代谢与转运、药物作用靶点相关的基因的遗传变异可部分解释AML治疗药物反应的个体差异现象，部分药物基因组生物标志物在指导AML的精准诊治方面展现了良好的前景。新的AML治疗靶点和靶向药物也不断涌现，部分针对AML体细胞突变的靶向药物已经应用于临床并取得良好的疗效。药物基因组学生物标志物的临床应用正在改变AML的治疗模式，推动传统基于循证医学的治疗向精准诊疗转变。近年来有国外学者对AML治疗药物的药物基因组学研究进展进行了总结，但随着AML治疗药物新的代谢与作用机制的发现，以及基于二代测序技术推动的AML体细胞突变的发现及其在AML化疗敏感性和预后影响中的意义，部分最新进展尚未来得及总结。本文将从药物代谢与转运、作用靶点相关的遗传变异、体细胞突变3个方面对AML治疗药物的药物基因组学研究进展情况进行综述。

1药物代谢和转运基因的遗传变异与AML化疗疗效个体差异

AML的治疗通常包括诱导化疗和巩固治疗2个阶段。诱导化疗包括7d的Ara-C治疗，以及蒽环类抗生素（包括柔红霉素、多柔吡星、米托蒽醌等）应用3d，即“7+3”化疗方案。诱导化疗的目的是获得完全缓解（