认识急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是最常见的髓系血液肿瘤，也是成人白血病中最常见的类型，大约占所有白血病的50-60%，我国每年新发AML大约有30,例。

AML往往发生在细胞分化的早期，可以是粒-单系（如急性单核细胞白血病或急性粒细胞白血病）、红系（急性红白血病）甚至巨核系。与骨髓增生异常综合征（MDS）不一样，AML的诊断相对简单，AML细胞本身就告诉我们它是单克隆的、是恶性的。所以最初的诊断是完全基于形态学(Morphology)的，即年法英美科学家制定FAB标准（图1）。

随着技术的发展，对AML的诊断分类不止停留在形态学层面。年，WHO标准应用于临床，与FAB的区别除了对原始细胞比例要求的调整外（FAB中超过30%原始细胞诊断为AML，WHO降为20%），最重要是WHO标准融合了免疫学（Immunophenotyping，图2），细胞遗传学（Cytogenetics，图3）以及分子生物学（Molecular，图4），这就是常说的MICM分型。

AML的治疗在过去50年里已发生深刻变化，从不可治愈到小部分患者可被治愈，35-40%年轻患者以及5-15%的老年患者（60岁为分界线）有幸成为这小部分患者。回顾治疗变迁，以阿糖胞苷为中心的化疗±异基因造血干细胞移植(HSCT)仍然是AML的治疗核心。相比治疗，基础医学的发展较快，年5月癌症基因组（TCGA）公布AML的分子“全身像”，相比黑色素瘤等动辄3万个点突变而言，AML的突变数要少的多。HartmutDohner医生年9月在新英格兰医学杂志发表的一篇AML综述，详细介绍了AML的功能性基因改变（图5）。

基础研究要为临床服务，为患者服务。AML的治疗无论在西方还是在中国，都存在巨大的未满足的需求，简单来说有3点：

1）复发/难治AML：70-80%的AML患者在治疗过程中会面临这个问题，即便有合适供体进行移植，先获得完全缓解（CR）还是非常有必要的，因此临床需要有效的治疗方案。现有方案仍以阿糖胞苷中心，如HAA（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+阿克拉霉素）,HAD（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+柔红霉素）,DA（柔红霉素+阿糖胞苷）,FLAG（氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF）,CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+G-CSF）,MEC（米托蒽醌+依托泊苷+阿糖胞苷）等。那么如何在保证安全性的前提下获得良好疗效？

2）老年患者需要很好耐受性且有效的治疗：老年患者的耐受性差，国内以减低剂量化疗或支持治疗为主，可获得50%左右的CR，但长期生存仅10-15%。临床亟需安全有效的治疗来改善老年患者的生存和生活质量，需要创新思维下的创新药物。

3）寻找创新药物：尽管AML的分子学发展迅猛，但用于临床的少之又少。目前有大量临床研究正在进行，值得一提的是Celgene公司正在开发的IDH1/2抑制剂。

IDH蛋白是在柠檬酸循环中起关键作用的酶，其家族由三种酶构成(IDH1,2,3)，这三种酶均催化异柠檬酸盐氧化脱羧形成二氧化碳和α-酮戊二酸，是人体内必须的酶。但是这些IDH蛋白也可以发现突变，最常见的突变位点是：IDH1中第位精氨酸（RH或RC）及IDH2中类似精氨酸残基（RK或RQ）的改变，这些突变将导致2-羟戊二酸(2-HG)大幅度增高，改变下游细胞活性，并引起DNA甲基化，这些变化可能会引起或启动AML的发生与发展。目前不仅在15-20%的AML中（IDH1：5-10%;IDH2：10-18%）检出IDH突变，在一些实体肿瘤（如脑胶质瘤）中也同样检出这些突变。Celgene现有两种“药物”AG-（IDH-1抑制剂）和AG-（IDH-2抑制剂），在前期的基础和临床研究中已经看到疗效，AG-将很快进入临床三期研究，期待可以给AML患者带来新的治疗方案。

除IDH之外，其他在研的创新药物大致可分为7大类：1）作用于表观遗传学的药物：如阿扎胞苷；2）酪氨酸激酶抑制剂：如FLT3抑制剂Quizartinib，KIT抑制剂Dasatinib；3）作用于细胞周期的药物：如PLK抑制剂Volasertib，可惜三期结果不尽如人意；4）核输出蛋白抑制剂：如Selinexor；5）大分子抗体：如作用于干细胞的anti-CD，作用于CXCR-4的Ulocuplumab等；6）细胞毒药物：如clofarabine；7）其他药物：如来那度胺等。

最后值得一提的是中国对AML诊疗的巨大贡献。王振义院士在八十年代用全反式维甲酸彻底颠覆了急性早幼粒细胞性白血病（APL）的治疗，陈赛娟院士阐明传统中药三氧化二砷（As2O3）治疗APL的分子机制并在AML的分子学研究方面做出巨大成就，金洁教授牵头的国内多中心临床研究发现HAA方案可作为AML的一线治疗选择，黄晓军教授揭示砷剂治疗APL耐药的机制并发表在年底的新英格兰医学杂志上，上述种种不胜枚举。期待中国可以给AML的发展带来更多贡献，造福患者。

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