JMedChem新型hDHODH

今天，小编为大家分享一篇发表于J.Med.Chem期刊关于DHODH靶点药物的研究性论文（DOI:10./acs.jmedchem.8b），该论文设计并合成了具有较好活性的人源二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，并探究了其构效关系和理化性质等特征。

人源二氢乳清酸脱氢酶（hDHODH）的是位于线粒体内膜上具有催化生物合成嘧啶的限速酶。近年来的研究表明该酶与急性骨髓性白血病(AML)的发生相关，是一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。除此之外，该酶也被广泛应用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病药物的研究。

下图为部分hDHODH代表性的抑制剂，其中Brequinar曾被视为临床最具潜力的分子，在肿瘤治疗临床二期的实验中由于其副作用和差的理化性质而失败。目前仍然没有靶向hDHODH抗肿瘤小分子药物上市。

本文作者结合下图所示已经报道的新系列hDHODH抑制剂（1，2，3）和Brequinar结构，并结合基于晶体结构设计了化合物4-10新类型的抑制剂。

作者通过分子对接探究了其新设计的化合物与hDHODH蛋白的相互作用，其化合物4与Brequinar和蛋白之间具有相似的作用方式，如下图所示化合物4与Arg、Gln47分别形成氢键相互作用。

进而对新合成的化合物进行了生物活性评价，其中新合成的化合物均保持了较好的酶活抑制活性，能够有效抑制白血病细胞增殖，并表现出较好安全性。通过优选化合物与蛋白的结合自由能分析表明具有较强的相互作用。

进而通过细胞分化诱导，细胞活力测试、毒性测试等多生物化学实验证实新设计化合物的活性和安全性（详细的生物活性测试试验见原文）。本文并未提供体内抗肿瘤活性数据，本文中的分子能否走得更远值得期待。

该论文作者：StefanoSainas,AgneseC.Pippione,ElisaLupino,MartaGiorgis,PaolaCircosta,ValentinaGaidano,ParveenGoyal,DavideBonanni,BarbaraRolando,AlessandroCignetti,AlexDucime,MikaelAndersson,MichaelJarva，RosmarieFriemann,MarcoPiccinini,CristinaRamondetti,BarbaraBuccinna,?SalamAl-Karadaghi,DonatellaBoschi,GiuseppeSaglio,andMarcoL.Lolli.

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