您所在的位置：急性白血病 >> 病理生理>> >> 地西他滨老年急性髓系白血病患者的福音

地西他滨老年急性髓系白血病患者的福音

文章来源：急性白血病发布时间:2021-2-20 9:31:58 点击数：次

急性髓系白血病（AML）的大多数患者为老年患者，尽管采用了“3+7”诱导疗法，但预后仍然较差。地西他滨（Decitabine）是一种可诱导白血病细胞分化和凋亡的DNA低甲基化药物，是积极化疗的耐受性良好的替代药物。目前，它已获FDA批准用于骨髓增生异常综合症（MDS），尽管仍未被批准用于AML治疗，但这一标签外用药极为广泛。当前的研究仍在评估地西他滨作为老年AML患者一线疗法的临床益处，包括哪些患者获益更大、联用方案的比较等。本系列将包含上、中、下3部分，尽可能全面地介绍地西他滨作为老年AML患者一线疗法的研究情况。

作者王彦行

治疗AML的临床III期研究

一项大型开放标签临床III期随机实验研究了地西他滨在老年AML患者中的疗效[1]（图1）。研究招募了15个国家名患者，以1：1的方式随机分配到“地西他滨”组或“低剂量阿糖胞苷（LDAC）或支持治疗”组，后者称之为TreatmentChoice（TC）组。TC组的大多数患者接受LDAC治疗（/）。地西他滨组的剂量与此前Cashen等人在II期研究中使用的剂量相同。研究患者人群为高危人群，平均年龄为73岁，中位骨髓母细胞计数为46％，继发性AML患者为35.3％。细胞遗传学特征良好的患者被排除在外。主要终点是总体存活率，次要终点包括CR和CRp与安全性。

图1.相关文献标题截图[1]

尽管在预先指定的实验结束时间点时，地西他滨组有提高生存率的趋势（中位生存期为7.7个月vs.5.0个月），但风险比（HR）为0.85，在统计学上并不显著（P=0.）。但是，在一年后进行的随访中发现有92％的死亡在这期间发生，中位生存期保持不变，但危险比为0.82，在统计学上变为显著（P=0.）。此外，通过去除后续继续接受抗白血病治疗的患者（地西他滨组有37.6％，TC组有44.4％），总生存率又具有显著差异（8.5个月vs.5.3个月，P=0.）。

关于次要终点，地西他滨组的患者在预先指定的实验结束时间点时，CR和CRp发生率有显著改善（地西他滨组17.8％，TC组7.8％），OR值为2.5（1.4-4.8，P=0.）。地西他滨的安全性与LDAC相似，服用该研究药物时，两组中的大多数患者都经历了3级或4级毒性。主要毒性是血液学方面的问题，地西他滨组的发生率都更高，如血小板减少症（40％vs.32％），贫血（34％vs.25％）和中性粒细胞减少症（32％vs.18％）。地西他滨组的感染并发症也略高，发热性中性粒细胞减少症（32％vs22％）和肺炎（21％vs18％）是最常见的两种。但作者指出，地西他滨组的患者比LDAC组接受治疗的时间更长（4.4个月vs.2.4个月），这可能不良事件发生次数更多的原因之一。地西他滨和阿糖胞苷的停药率（Discontinuationofthestudydrug）也相似，分别为6％、8％。

图2.注射用地他西滨（图片来源：制药在线）

尽管这项III期研究表明，地西他滨对于高危老年AML患者是LDAC的有效替代药物，但其结果还是引起不少争议。同样基于这一批临床数据，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）投票反对批准地西他滨用于老年患者的AML适应症，但欧洲药品管理局人用药品委员会对此予以了批准。争议主要源于在预期指定的终点时地西他滨组的生存差异未达到显著水平，因此难以确定地西他滨在老年AML患者中的优越性。尽管包括更多死亡病例的更大的数据量分析确实显示了地西他滨能够显著提高生存率，但由于这一分析并非是前瞻性计划内的而是补充性质的，因此分析结果被怀疑可能存在假阳性。FDA专家组还指出，LDAC的CR率（8.4％）低于先前报道的15％–20％。虽然不同研究中患者特征往往有差异从而导致直接比较不同研究中的CR率数值是不明智的，但在地西他滨的研究中使用阿糖胞苷的剂量也低于其他类似的研究，这点让研究中地西他滨比LDAC有优越性的结论更受质疑。最后，ODAC专家组还指出，在西欧人群（LDAC使用更广泛）中进行的研究中，LDAC有比地西他滨更好的生存期结果（中位生存期地西他滨组9个月，LDAC组12.5个月，P=0.91）。然而，这项III期研究的作者指出，西欧人群中那项研究中地西他滨组的患者的基线特征都比较差，同时研究中TC组的患者中有许多人在研究结束后接受了进一步的去甲基化药物的治疗，这些事实让人难以从这项研究中的这一亚组的数据得出任何可靠的结论。

结论

低剂量的去甲基化药物地西他滨通过逆转基因的表观遗传抑制作用来促进细胞分化，并且在MDS和AML的老年患者亚组中已展现出持续数月的缓解疗效。在老年人中，它的耐受性相对较好，以骨髓抑制和发热性中性粒细胞减少为主要毒性。使用地西他滨方案可能需要多个疗程才能获得缓解，因此只要病情稳定就应长期治疗。尽管地西他滨因为AML适应症未获FDA批准而被称之为Brokendream，此后仍然不断地有研究展示着地西他滨在老年AML患者中优越性，如分别在年1月[2]与11月[3]发表的两项真实世界经验研究都证实了地西他滨在老年AML患者中耐受性良好，疗效具有一定的优越性，可能适合于患有合并症的患者或重症患者的一线治疗。

总之，具有中等和低风险细胞遗传学特征的老年AML患者的预后仍然很差。标准的诱导化学疗法在该人群中具有很高的前期死亡率，即使获得缓解，复发的可能性也很高。尽管目前地西他滨在治疗老年AML患者中的作用尚未完全明晰，但可以确定地是地西他滨是一种耐受性良好的治疗选择，可有效的使一部分老年AML患者获得症状缓解。虽然未获FDA批准用于治疗AML，但在临床上仍会一直在标签外使用。

参考文献

[1].Kantarjian,HagopM.,etal."Multicenter,randomized,open-label,phaseIIItrialofdecitabineversuspatientchoice,withphysicianadvice,ofeithersupportivecareorlow-dosecytarabineforthetreatmentofolderpatientswithnewlydiagnosedacutemyeloidleukemia."Journalofclinicaloncology30.21():.

[2].Filì,Carla,etal."EfficacyandtoxicityofDecitabineinpatientswithacutemyeloidleukemia(AML):Amulticenterreal-worldexperience."LeukemiaResearch76():33-38.

[3].Bouronikou,Eleni,EleniGeorgiadi,andGeorgeVassilopoulos."DecitabineAsFirstLineTreatmentinAcuteMyeloidLeukemiaoftheElderly:Real-LifeExperiencefromaSingleCenter."():-.

[4].Malik,Priya,andAmandaF.Cashen."Decitabineinthetreatmentofacutemyeloidleukemiainelderlypatients."Cancermanagementandresearch6():53.

END

RECOMMEND推荐阅读

药物研究专辑

阿兹海默症（AD）

新冠疫情

COPD

帕金森病（PD）

糖尿病

白血病

NASH

Cenicriviro