急性髓细胞白血病的基因突变及靶向治疗进展

　

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急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia）是一组异质性疾病，以造血干细胞克隆紊乱为特征，是成年人急性白血病中最常见的类型。AML的发生和发展涉及多种遗传学异常，合理的分子分型体系可为AML的精准分型、个体化分层治疗、预后评估以及疗效监测等各方面提供重要参考。

几十年来，包括染色体和分子异常在内的遗传异常是AML的重要诊断和预后因素。全反式维甲酸（ATRA）和伊马替尼已成功应用于急性髓细胞白血病和慢性髓细胞白血病，说明通过识别分子病变的靶向治疗可以改善白血病的预后。随着新一代基因测序技术的发展，通过对海量数据的生物信息学分析，结合临床验证，越来越多的基因突变等分子标志被筛选出来，并逐渐勾勒出AML的分子遗传学异常概貌。AML的基因组复杂性对更精确的疾病分子分型和靶向治疗提出了巨大挑战，本文对AML中常见的基因突变进行总结，并对部分靶向药物进行介绍。

基因组学及表观遗传组学研究发现，AML通常伴随多种基因突变和基因融合，继而产生多种分子畸变。目前，经过国际上多个研究组证实，在AML，尤其是核型正常AML（CN-AML）中高频发生的基因突变有20余种。Papaemmanuil等通过二代测序检测了余例AML患者的基因表达谱，发现95%以上的患者有基因突变，超过10%的患者会同时伴有3种以上的基因突变。常见的突变基因有FMS-样酪氨酸激酶3（FLT3）、核仁磷酸蛋白1（NPM1）、DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）。这3种基因的突变率约占全部突变的25%。根据突变基因的功能，主要可以分为表观遗传修饰基因、核仁磷酸蛋白基因、肿瘤抑制基因、转录调控基因等（表1）。某些基因突变会产生明确的生物学功能，并在AML的诊断和治疗中发挥重要作用，包括AML驱动子DNMT3A、FLT3、NPM1、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、IDH2、CCAAT/增强子结合蛋白α（CEBPA）等基因的异常。表1：AML中常见的基因改变及功能分类

基因融合、基因突变、表达异常等分子遗传学异常，不仅是AML诊断分型、预后指示的分子标志，同时也为靶向药物筛选带来新的药物分子靶标。作为现代白血病个体化精准治疗策略的重要突破口，分子靶向药物的研发进展日新月异（表2）。年5月，辉瑞Gemtuzumabozogamicin（Mylotarg）获得加速批准，作为经历复发的CD33阳性AML老年患者的独立治疗方法，成为首个可用于AML患者的靶向药物。但随后的验证性临床试验因安全性和有效性问题在年退出市场，不过辉瑞之后探索了该药物的低剂量临床效果，在年9月被FDA重新批准上市，用于新诊断CD33阳性成人AML患者治疗、2岁以上复发性和难治性AML患者治疗。年是AML精准治疗研究史上具有划时代意义的一年，除了重新启用CD33单抗Gemtuzumabozogamicin以外，FDA还批准了FLT3突变抑制剂Midostaurin，IDH2抑制剂Enasidenib，和扩大了BCL-2抑制剂Venetoclax适应证。靶向药物的推出，为临床上具有特殊异常改变的AML患者，以及高危或复发难治患者提供了新的治疗选择，表3列出了针对部分基因突变的药物治疗靶点。

表2：目前FDA批准上市的AML靶向药物表3：针对部分基因突变的药物治疗靶点NPM1基因突变NPM1基因编码核仁穿梭蛋白，参与多种细胞正常生理过程，如核小体生成、抗UV和缺氧损害、保持基因组稳定性、调节抑癌基因（p53、ARF等）活性和稳定性、转录调节等，从而体现出与细胞增殖、分化的相关性。NPM1突变存在于大约28~35%的AML患者中，这些患者有一半以上是CN-AML。NPM1突变经常与表观遗传修饰基因突变（如DNMT3A、TET2、IDH1/2）共同发生。该类突变具有重要的临床和病理应用价值，与野生型NPM1患者相比，突变型NPM1患者往往表现出更高的完全缓解率（58~60%）、总体生存期（平均16.2个月）以及较低的累积复发率。据统计，无FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）的NPM1突变在AML中是确定预后良好的亚群，对化疗药物的敏感程度也更高。期望未来可以开发出针对NPM1突变的特定AML人群治疗药物。CEPBA基因突变CEBPA为重要的转录因子，参与造血过程，尤其是髓性造血细胞分化过程的转录调节，其突变发生率在AML中为6~10%，CN-AML中为10~18%。与伴有单位点突变以及野生型CEBPA基因的AML患者相比，伴有CEBPA双等位基因突变的AML患者完全缓解率高、生存期延长，预后较好。CEBPA的双等位基因突变和单位点突变在AML患者中的发生率分别为4.5%和6.1%。年修订的WHOAML分类仅将双等位基因突变作为具有更好预后的依据，双等位基因CEBPA突变、单CEBPA突变和野生型CEBPA患者的8年总体生存率分别为54%、31%和34%。KIT基因突变KIT是酪氨酸激酶受体家庭成员之一，与它的配体在细胞的增殖分化中起重要作用。KIT突变最常发生在核心结合因子AML（CBF-AML）中，发生率为25~30%。在伴有t(8;21)的AML中，KIT-D突变提示预后不良、较短的无病生存期和高复发率；在伴有inv(16)的AML中，KIT突变并不影响生存期，但仍与高复发率相关。FLT3基因突变FLT3是Ⅲ类酪氨酸激酶受体家族的成员之一，FLT3及其受体对于早期造血祖细胞的增殖和分化至关重要。在AML中FLT3突变主要为近膜结构域上发生的内部串联性重复（ITD），发生率约20%，CN-AML中为28%～34%；另一种是在酪氨酸激酶结构域（TKD）上发生的点突变FLT3-TKD，主要集中在、两个氨基酸位点上，发生率为5~10%，CN-AML中为11~14%。FLT3-ITD突变的AML患者通常白细胞计数高，且与年轻AML患者(60岁)短暂的生存时间有显著关联性，其中约1/3的患者还同时伴有其他未知的FLT3突变，而通常情况下，FLT3-TKD突变并不具有独立的不良预后。FLT3抑制剂近年来针对FLT3突变开发的抑制剂取得较大突破。FLT3抑制剂包括一代和二代抑制剂，其中第一代FLT3抑制剂主要包括索拉菲尼和米哚妥林，其为多靶点抑制剂，单药治疗对FLT3-ITD突变复发或难治性AML（R/RAML）患者的生存改善并不显著。现多与化疗联合使用。年4月，诺华研发的米哚妥林获FDA批准，联合化疗一线治疗FLT3突变阳性AML患者。米哚妥林是全球首个一线治疗FLT3突变AML的靶向药物，同时也是过去25年来美国市场获批治疗AML的首个靶向新药。第二代FLT3抑制剂如Gilteritinib、Quizartinib和Crenolanib临床试验也取得了较大进展。第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD具有高选择性抑制作用，其单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML的总体有效率可达50%。安斯泰来研发的Gilteritinib于年11月获FDA批准上市，用于治疗FLT3突变阳性的R/RAML，曾获FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格。Gilteritinib的获批是基于一项开放标签、多中心、随机临床Ⅲ期研究（ADIMRAL，NCT），入组患者为对一线疗法难治或治疗后复发的FLT3突变AML成人患者，将Gilteritinib与挽救性化疗进行了比较。研究的主要终点是总生存期（OS）。该研究共入组了例R/RAML患者，骨髓或全血中FLT3突变阳性。结果显示，与标准挽救性化疗组相比，Gilteritinib治疗组中位OS为9.3个月，挽救性化疗组中位OS为5.6个月；治疗组一年生存率为37%，挽救性化疗组为17%。Quizartinib是一种口服特异性FLT3抑制剂，于年6月获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，用于复发/难治性FLT3-ITD突变AML患者的治疗。Quizartinib在日本获批是基于名为QuANTUM-R的关键性全球Ⅲ期临床试验结果。与挽救化疗相比，Quizartinib能够显著改善患者的总生存期。Quizartinib患者组中位总生存期为6.2个月，对照组为4.7个月。IDH1/2基因突变IDH1和IDH2为编码异枸橼酸脱氢酶的辅酶，参与细胞对氧化损伤的防御。在AML中IDH1、IDH2的突变发生率分别为7~14%和8~19%，在CN-AML中检出率分别为10~16%与10~19%。IDH1突变常与不伴FLT3-ITD的NPM1突变共存。IDH1/IDH2突变将产生可参与白血病发生的癌代谢物2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），在AML中具有独立的预后价值。有文献报道，携带有IDH1-R突变、IDH2-R突变的AML患者预后不良，伴有IDH2-R突变的AML患者预后较好。多项研究表明，IDH1和IDH2突变可在AML发病早期获得，通过影响DNA甲基化和染色质修饰的过程，导致造血干细胞扩增和分化障碍。IDH1/2抑制剂靶向IDH1/2的小分子抑制剂在临床研究中显示出强大的治疗活性。年8月，Celgene/AgiosPharmaceuticals的全球首款IDH2抑制剂Enasidenib获批上市；年7月，AgiosPharmaceuticals又一款IDH1抑制剂Ivosidenib获批上市，给IDH突变的AML患者带来全新的治疗手段。Ivosidenib和Enasidenib治疗IDH1或IDH2突变的R/RAML患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，其客观缓解率分别为41.6%和40.3%。Enasidenib的疗效在一项纳入例携带IDH2突变的复发或难治性AML患者的单臂研究中得到证实。结果显示，在接受最短6个月的治疗后，大约19%的患者实现完全缓解，中位缓解持续期为8.2个月。4%的患者实现部分血液学缓解，中位缓解持续期9.6个月。在例因为AML需要输血或血小板的患者中，34%在接受enasidenib治疗后不再需要输血。FDA批准Ivosidenib是基于一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩增试验AG-C-的临床数据。这项研究包含了名患者，他们以每日mgivosidenib的起始剂量口服给药，直至疾病进展、发生不可接受的毒性或需要进行造血干细胞移植。研究的主要终点是联合的完全缓解（CR）和有部分血液学改善的完全缓解（CRh）率。最终的临床结果显示：Ivosidenib的CR+CRh率为32.8%，其中CR率为24.7%，CRh率为8%；CR+CRh中位持续时间为8.2个月，达到CR或CRh的患者中，从治疗到获得CR或CRh最佳缓解中位时间为2.0个月；基线时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的例患者中，有41例（37.3%）在基线后56天不依赖RBC和血小板输注；基线时同时不依赖RBC和血小板输注的64例患者中，有38例（59.4%）在基线后56天仍然保持不依赖输注；例患者中有21例（12%）在接受Ivosidenib治疗后接受了干细胞移植。小结随着对AML的分子分型研究越来越深入，更多的与疾病诊断、治疗、预后相关的基因突变会逐步发掘，指导靶向药物治疗的指标也会更加细化。FLT3抑制剂和IDH抑制剂的上市为伴有FLT3突变和IDH突变的AML患者带来新的治疗选择。表观遗传类药物及靶向药物与传统化疗药物联合使用将成为未来AML药物治疗的方向。期望未来会有更多个性化药物走向市场，为AML患者带来更加精准、高效、低毒的靶向疗法。参考文献1、GuR,etal.Molecularlandscapeandtargetedtherapyofacutemyeloidleukemia.BiomarkerResearch,,6:32.2、DiNardoC,etal.AcuteMyeloidLeukemia:fromMutationProfilingtoTreatmentDecisions.CurrentHematologicMalignancyReports,FirstOnline:26July3、周誉,等.靶向急性髓系白血病特定基因亚型的治疗研究进展.中国现代应用药学,,36(10):-.4、金洁.急性髓系白血病靶向治疗.临床血液学杂志,,31(3):-.5、王建祥,等.急性髓系白血病的靶向治疗进展.山东大学学报(医学版).,57(7):5-12.6、王舒,等.急性髓细胞白血病的分子分型.上海交通大学学报(医学版).,36(8):-30.7、药渡数据库（检索日期：年8月）.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇