CellMetab果糖如何驱动急性髓系白

撰文

胡小话

由于玉米糖浆等食品添加剂的广泛使用，在过去的年间，人类对于果糖的摄入量增长超过倍。果糖是诸多代谢性疾病2型糖尿病，肥胖等发生生的“重要推手”。此外，果糖摄入增加也被发现与很多肿瘤的发生发展密切关联，比如说胰腺癌细胞可以利用果糖作为替代的碳源进行增殖和转移。最近，有研究人员发现急性髓性白血病（AML）患者骨髓中果糖的浓度也是异常升高的，但是果糖浓度的改变与AML之间的联系却并不清楚。

年12月22日，来自斯隆-凯瑟琳癌症研究中心的KayvanR.Keshari研究团队在CellMetabolism上发表了题为HighFructoseDrivestheSerineSynthesisPathwayinAcuteMyeloidLeukemicCells的研究文章，揭示了果糖通过上调丝氨酸合成代谢来驱动AML发生发展的分子机制。

首先，为了探究果糖代谢与白血病发生之间的联系，作者选取了四种AML细胞系分别用高葡萄糖和高果糖的培养基进行培养。尽管在两种培养基中细胞的生长速度并没有很大的差异，但是其中两种细胞（MOLM13和K）的果糖消耗量要明显少于葡萄糖，并且伴随着lactate生成的减少。为了搞清楚果糖在这两种细胞中的代谢去路，作者分别用13C标记的葡萄糖和果糖进行示踪分析，他们发现在[2-13C]果糖培养条件下，细胞中被标记的glycine和serine的水平要显著高于[2-13C]葡萄糖处理。这说明不同AML细胞之间果糖代谢具有差异，并且有一类AML细胞会更倾向于使fructose进入丝氨酸合成通路（Serinesynthesispathway,SSP）。值得一提的是，尽管大量的研究报道果糖的代谢主要依赖于KHK，但是作者却发现AML细胞主要是通过HK2来代谢果糖。

为了找到不同AML细胞果糖代谢差异的原因，作者检测了不同细胞系中果糖吸收、代谢相关的酶的表达量，他们发现果糖转运蛋白——GLUT5在不同组细胞之间具有非常大的差异，并且GLUT5低表达的AML细胞在高果糖的培养条件下会更倾向于使果糖进入SSP通路。而从AML患者体内分离出的肿瘤细胞其GLUT5也是低表达的，并且与体外培养的GLUT5低表达的细胞系呈现出同样的代谢方式。有意思的是，作者发现正常的造血干细胞/祖细胞则并不具备这种代谢特征，这说明依赖果糖去上调SSP途径可能是肿瘤细胞所特有的代谢方式。

以上的结果提示GLUT5低表达的AML细胞在高果糖的培养条件下似乎更依赖SSP来维持生长。为了搞清楚其中的具体分子机制，作者首先考察了3-PG下游代谢酶的表达量以及酶活，但是并没有看到明显差异，但是作者注意到细胞中NAD+/NADH的比例在高果糖的培养条件下显著升高，有意思的是，PHGDH催化3-PG生成3-phosphohydropyruvate需要NAD+作为辅因子来参与。通过进一步的实验，作者得出了结论：在高果糖的培养条件下，NAD+/NADH比例的上升是驱动果糖进入SSP途径的“幕后推手”。

接下来要回答的问题是：肿瘤为什么要采取这样一种代谢方式？之前的研究表明肿瘤细胞上调SSP途径可能会获得以下三种收益：第一，产生更多的NADH来抵御氧化压力；第二，为核苷酸的合成提供原料；第三，产生α-KG来补给TCA循环。最终，作者通过实验排除了前面两种可能性。

最后，作者将细胞内观察到的实验现象在小鼠体内进行了验证。为了模拟白血病人高果糖（超过1mM）的骨髓微环境，作者给小鼠腹腔注射果糖(4g/kg)来升高骨髓中果糖的浓度(6.72±1.76mM)。利用骨髓中高果糖低葡萄糖的模型小鼠，作者发现敲低PHGDH或者用PHGDH抑制剂处理均能有效抑制小鼠体内移植瘤的生长，此外，PDX模型也同样验证了这一实验结论。

综上，该研究团队的工作揭示了果糖促进白血病发生的分子机制，从而解开了骨髓微环境中果糖水平异常升高的谜团。简而言之，白血病细胞可以摄取骨髓微环境中的果糖作为碳源，并通过代谢重编程来上调丝氨酸合成途径来产生大量的α-KG补充TCA循环，以此来适应低葡萄糖、低glutamine的微环境。尽管肿瘤细胞具有如此强大的代谢可塑性，但作者同时也指出：介导这一代谢重编程的关键酶——PHGDH，或许可以作为一个新的药物靶点用于白血病的治疗。

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