IDH1抑制剂Ivosidenib治

随着炎炎夏日的到来，学术盛宴也持续升温。“第五届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛暨CSCO抗白血病联盟抗淋巴瘤联盟巡讲一哈尔滨站”在年7月24-25日在线上举办。本次会议共设置12个专场，分别包括主会场、院士专场、青年专场、淋巴瘤专场、急性白血病专场、慢性白血病及MPN专场、MDS专场、BMT专场、MM专场、病理专场、儿童血液淋巴瘤专场及药监政策专场。另外还设立早午晚间卫星会，国内外的诸多大型医药企业参会，对新药研发及临床应用等问题进行深入探讨和交流。

第五届抗白血病淋巴瘤国际高峰论坛—基石药业卫星会非常荣幸邀请到国内AML知名专家马军教授、金洁教授共同担任本次会议主席；魏辉教授、李剑教授担任本场会议讲者，四位专家就AML分子生物学特征，AML的预后因素，和AML创新疗法，尤其IDH1突变患者精准靶向治疗进展进行深入解析和点评。

会议开始，本次大会主席马军教授对在线参会的专家和同道表示热烈欢迎，并做开幕致辞。马军教授表示非常荣幸邀请到两位国内顶级的青年才俊-魏辉教授和李剑教授，就AML分子生物学特征、AML的预后因素和最近获批的创新药物，尤其是IDH1突变精准靶向治疗的进展方面进行解析和讨论。希望通过两位教授的讲解，大家都能收获满满。最后，马军教授表示预祝此次大会圆满成功。

会议的第一个专题由马军教授主持，中国医院魏辉教授做有关“急性髓系白血病的预后因素”的第一个专题讲座。

急性髓系白血病（AML）的预后因素大体上可分为四个方面。其中，最重要的因素为患者因素，而在患者因素中，年龄因素又显得更为重要；其次是疾病因素，表现为细胞遗传学、分子遗传学、表观遗传学。再次，治疗方案，治疗反应因素。最后，社会因素，主要是社会和经济支持，治疗依从性，临床试验的可及性和入组意愿。下面我对各因素进行详细介绍。

年龄与预后：有研究表明45岁为重要分界点，45岁之后，患者年龄越大，其对预后的影响越大。

遗传学与预后：年，遗传学分组系统将突变分为11类，不同的突变有不同的预后，且突变与突变之间相互影响。临床上，当NPM1与FLT3-ITD同时出现，一般认为是预后中等，若单独只有FLT3-ITD，则是预后不良；单独只有NPM1时，认为是预后良好，且他们之间具有相互作用。另外，DNMT3A对AML患者整体影响较小，主要影响NPM1同时伴有FLT3-ITD的患者，伴有双突变的此类患者预后更差。除了突变外，核型也具有重要的影响。年EHA中对例患者的分析表明：合并不良细胞遗传学分型的患者CR率更低、OS更差、EFS更短，故NPM1患者不仅受其他突变的影响，同时受核型影响。另外，有研究结果表明：NMP1突变的白血病伴有不良核型在CR1后应该进行移植治疗，但如果中危或良好核型，可采取化疗的方式。

治疗与预后：有研究表明：NMP1患者接受DNR45和DNR90的诱导后预后有很大差异。可知，急性髓系白血病的预后受到很多因素影响。众所周知，CEBPA双突变的AML患者预后较好，既往研究表明核型对其影响不大，但如果是预后不良核型，对预后也不好。CEBPA双突变的白血病有一个特点，即EFS和OS差别较大，这在临床上表现为预后不好，存在复发风险，一般标准方案治疗后有一半的复发率。RUNX1突变预后较差，突变患者的CR为48.4%，野生型患者CR为68.1%，但患者RFS和OS曲线的形态相似。患者一旦复发，挽救治疗疗效差，故在CR1期就尽量进行移植治疗。另外，ASXL1突变EFS和OS曲线也十分接近。像SRSF2、U2AF1、RUNX1的这些突变间的相互作用是相加作用，若患者有RUNX1突变时缓解率较低，再伴有ASXL1突变时，缓解率更低。临床时要格外注意这点。

不同因素间的相互作用：”年龄与遗传学的相互作用。我们刚才讲的影响因素结论局限于成年人，对于大于65岁的患者差别不大，但对于55-65岁的差别是很大的，需要另外考虑。

MRD与遗传学。基于急性淋巴细胞白血病的临床结果可知，同样的MRD在低危、高危组的复发风险不同。所以，在临床上考虑白血病预后要考虑遗传学、MRD以及之间的相互作用。治疗与预后。最重要的预后因素是治疗因素。如PH阳性的患者，在有了TKI后，PH阳性是预后好的表征。在AML中，目前出现了一系列新药，如FLT3、KIT抑制剂等。这些药物的出现对白血病的预后改变非常大。如Venetoclax+AZA在老年患者，不仅提高了缓解率，而且改善了长期生存。有研究表明IDH1抑制剂联合方案使用后，一年生存79%，中位生存未达到，是非常好的效果。未来新药的上市，是非常值得期待的。

金洁教授点评到：感谢魏辉教授在非常短的时间内，对AML的预后因素给我们进行了精彩的讲解，使我们对AML的遗传特征及其他AML预后因素有了更清晰的认识。同时大会的第二个专题由金洁教授主持，医院的李剑教授做IDH1突变AML患者的治疗选择的讲解。

FDA新批准的AML治疗药物中，Ivosidenib为其中一种，即IDH1的特异性抑制剂。今天我主要就IDH1突变的AML的治疗选择进行讲解。

IDH1突变的概述及Ivosidenib诱导AML分化作用。

IDH1突变和AML发病机制。IDH1为异柠檬酸还原酶，IDH1，IDH2在异柠檬酸的代谢过程中起到非常重要的作用，IDH1主要在胞浆内发挥作用，IDH2主要在线粒体中发挥作用。IDH1，IDH2相应的突变会影响细胞分化的过程。IDH突变型在AML的流行病学。IDH1突变发生率大概在6-10%，IDH2发生率大概在9-13%。医院自己的数据，IDH1突变占6.7%，IDH2突变占11%，在我们患者中IDH1突变主要是位点，同时，Ivosidenib靶向的也都是位点突变。IDH1有较多合并突变，如合并DNMT3A、U2AF1、ASXL1、TET2等。Ivosidenib诱导AML原始单核细胞分化。Ivosidnib作用机制和维甲酸/砷剂类似，所以大家可以看到，在Ivosidenib治疗之后，原始细胞数目减少，后期下游细胞增多。同时，我们也看到其副作用，也是我们在维甲酸/砷剂治疗中较常见的分化综合症。

Ivosidenib治疗AML的关键临床研究。主要有单药治疗复发难治和初治IDH1突变的AMLI期研究，以及Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗IDH1突变NDAMLIII期国际多中心研究。

我们今天重点解读一下Ivosidenib单药治疗IDH1突变AML的AG-C-注册临床研究。该研究为单臂、开放标签I期多中心研究，分为剂量递增，和剂量扩展两个研究阶段。剂量递增期和剂量扩展期均接受Ivosidenibmg,每日口服一次，28天一个治疗周期。剂量递增期采用标准的I期设计，以确定最大耐受剂量和推荐剂量。剂量扩展期入组了不同的治疗人群，包括复发难治例，不适合做强化治疗的25例初治患者，其他非AML伴有IDH1突变的复发难治患者11例，还有其他不符合组1要求的R/RAML18例患者。主要终点为MTD和最佳推荐剂量的探索。次要终点主要包括药代动力学和药效学特征以及临床活性。治疗相关的不良事件方面。最常见的是QT间期的延长，这也是激酶抑制剂共同的作用。第二，在临床里面需要非常小心的就是IDH1相关的分化综合征，分化综合征大概有10%的发生率。同时，常会伴有白细胞升高，甚至呼吸衰竭，水肿，高烧等等，都是比较常见的临床表现。临床疗效方面，复发难治患者例，CR和CRh达30.2%，CR达21.8%，ORR可达到39.1%，总体来看，单药治疗疗效不错，平均起效时间大概两个月，达到最佳疗效时间是6个月。所以该药不能够像我们传统的化疗，一个月无效就停药，目前建议6个月治疗疗效的观察期，如果6个月不能获得比较好的疗效再停药。总体生存方面，中位随访15.3月，整体患者中位生存是9.1月，达到CR和CRh的患者，能够达到18.8个月的中位生存。除了CR、CRh外，还有一些患者能够从IDH1抑制剂获益的就是能够摆脱输血依赖，比如58%的患者摆脱血小板输注依赖，50%的患者摆脱红细胞输注依赖。初治和难治复发的患者反应差异性不大，最常见的大于5%的严重的不良反应主要是分化综合征，另外还有粒缺、肺炎等等。初治患者毫克单药Ivosidenib治疗后，CR+CRh达42.4%，CR30.3%，ORR54.5%所以,对一些老年患者或者不适合强化化疗的伴有IDH1突变患者，单药治疗可以获得比较好的效果。我们可以看到，既往是否使用去甲基化药物，事实上对疗效是有影响的，既往无使用去甲基化药物，CR+CRh超过55%；既往有使用去甲基化药物，比例只到26.7%。所以，我认为如果说既往没有一个明确的MDS病史或同时也没有使用过去甲基化药物，患者从Ivosidenib获益最多。总体生存方面初治患者中位随访近两年时间，总体生存大概在12.6月，预计的12个月的生存率是51.1%。同样跟难治复发是一样的，除了一部分患者能够获得CR、CRh之外，还有一部分患者能够摆脱输血依赖，最主要的是红细胞的依赖，大概有50%能够摆脱红细胞依赖。总体来说，Ivosidenib单药治疗年龄超过75岁，或不适合强化化疗的IDH1突变初治AML的25例患者，56%患者年龄超过75岁，既往将近一半的患者有去甲基化药物的暴露病史，76%患者为继发的AML，通过mg每日一次的治疗之后，总体的缓解率能够达到54.5%，CR+CRh达到42%，中位生存期能够超过一年，12.6个月。我认为这个Ivosidenib对于IDH1突变的老年或不适合强化疗的初治AML患者是一个不错的选择。

AG-AML-的研究，该研究为关于Ivosidenib联合阿扎胞苷治疗AML，为开放的、随机的、多中心研究。主要剂量为IvosidenibmgQD，联合阿扎胞苷75mg/m2，1-7天。通过联合治疗，缓解率显著提高。单药Ivosidenib治疗CR+CRh为42%，联合阿扎胞苷后提高到69.6%，CR率60.9%，12个月OS能达到82%，单药治疗上，12个月OS只有51%左右的水平，我们也可以看到患者获得比较好的持续缓解状态。

AG--C-研究。该研究为Ivosidenib联合3+7进行比较的研究。一组患者IDH1突变给予Ivosidenibmg联合标准3+7。另外一组患者IDH2突变给予IDH2抑制剂联合3+7。后期的巩固加上维持，一直都在使用Ivosidenib作联合巩固或者联合维持。总体我们可以看到所有的患者里，Ivosidenib联合3+7，CR+Cri/CRP占80%，比我们刚才看到的Ivosidenib联合阿扎胞苷效果会更好，而且有70%的患者是CR的患者，有6%的患者能获得形态学的无白血病状态，95%的患者都能获得一定的疗效，一年的生存率是79%。

Ivosidenib不良反应的处理。最常见或者说最严重的不良反应为IDH1分化综合征。初治患者中=三级占9%，复发难治=三级占5%。如果怀疑分化综合征，即刻给10mg地塞米松，静脉，Q12h，至少使用三天，后开始逐步减量。其次是QT间期的延长，主要是除外一些合并用药，特别是一些抑制剂如CYP3A4可能会增加这种QT间期延长的风险。重要的QT间期异常是寻找合并用药，通过停止或者暂停药物或合并用药，可能恢复QT间期。另外，极少数的可能会有格林巴利发生，例患者有两个患者是格林巴利的状态。如果出现这种问题的话，及早停药同时按照格林巴利处理。

目前，国内现有Ivosidenib的两个相关研究，一项为Ivosidenib单药治疗IDH1突变的复发难治的AML研究。如果有IDH1突变的复发难治的AML患者，可以寻找周围的临床研究中心，来参与该项临床研究。另一个为III期国际多中心研究，为Ivosidenib和阿扎胞苷与阿扎胞苷单药治疗IDH1突变初治的AML，主要是对大于75岁老年或不适合强化治疗的患者。

年轻AML的一线治疗的未来模式：随着Ivosidenib等一些靶向治疗药物上市之后，我们未来的年轻AML患者的治疗模式会发生重要的变化，即不管在诱导、巩固还是维持阶段，都会在3+7基础上加X的方案，作为诱导巩固或维持标准方案，进一步改善AML患者预后。

金洁教授表示非常感谢魏辉教授和李剑教授给我们带来了精彩的内容。同时，金洁教授对两位教授关于AML的遗传学预后因素和Ivosidenib相关临床研究做了深入的点评和总结。金洁教授表示随着Ivosidenib在美国的获批，我们国内也在进行两项注册研究，希望有IDH1突变的患者可以参加到临床试验中，造福更多的患者。

最后，金洁教授希望各位同道继续努力，使急性髓系白血病的治疗更加精准，也期待Ivosidenib可以尽早在中国上市造福更多患者。金洁教授表示非常感谢基石药业对此大会的支持，希望基石药业在今后可以搭建更多、更好的学术交流的平台，积极推动我国AML的发展和学术水平的提高。

中国参与ivosidenib临床研究的中心列表：

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