糖皮质激素增强FLT3抑制剂在FLT3突

　MelatT.Gebru,JenniferM.Atkinson,MeganM.Young,LijunZhang,ZhenyuanTang,ZhenqiuLiu,PinyiLu,ChristopherM.Dower,LongguiChen,CharygulyAnnageldiyev,AratiSharma,YukaImamuraKawasawa,ZhongmingZhao,BarbaraA.Miller,DavidF.Claxton,Hong-GangWang执行主编：张医院血液病研究所翻译：刘洋医院审校：蔡真医院摘要关键点：FLT3抑制剂治疗FLT3内部串联重复的AML导致DTPs炎性通路的上调。抗炎糖皮质激素与FLT3抑制剂联用通过上调BIM和下调MCL-1来减少DTPs。摘要FLT3是急性髓性白血病（acutemyeloidleukemia,AML）中常见的突变基因，与预后不良密切相关。尽管AML患者早期对FLT3抑制剂有应答，但大多数患者最终会出现复发并且出现耐药性。FLT3抑制剂的耐药性的产生以及对促进细胞存活的药物的初步反应的机制尚不清楚。最近的研究表明，一个短暂维持的药物敏感细胞亚群，即所谓的耐药“持续者”（drugtolerant"persisters",DTPs），在没有耐药基因突变的情况下可以在细胞毒性药物暴露下存活。运用RNA测序和药物筛选技术，我们发现使用选择性FLT3抑制剂quizartinib治疗FLT3内部串联重复的AML细胞，可以使DTPs中的炎性基因上调，从而使其对抗炎糖皮质激素（glucocorticoids,GCs）敏感。机制上，FLT3抑制剂和糖皮质激素联用，通过糖皮质激素受体依赖的促凋亡蛋白BIM的上调和抗凋亡蛋白MCL-1的蛋白酶体降解，促进了FLT3突变型细胞的死亡，而不影响野生型细胞的存活。此外，quizartinib和地塞米松协同抗白血病效应在原发性AML患者样本以及异种移植小鼠模型中也得到了验证。总体来说，我们的研究表明FLT3抑制剂和糖皮质激素联用具有消除DTPs的潜能，因此可以预防FLT3突变型AML的微小残留病变、耐药突变以及复发。(Blood.;(9):-)