百例达人秀vol19阿扎胞苷维持治疗急

病例提供：柯鹏

点评专家：靖彧

摘要：

急性髓系白血病（AML）的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗。缓解后复发是影响AML患者长期生存的主要原因。维持治疗可减少AML复发率，使患者取得生存获益。传统维持治疗方案包括小剂量阿糖胞苷和减剂量化疗等，此类方案因疗效有限，因此急需探索一种新的维持治疗方法。一项2期试验提示阿扎胞苷（AZA）作为老年骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）和AML的维持治疗安全有效。NCRIAML16试验提示AZA作为AML维持治疗可提高微小残留病（MRD）阴性患者的总生存（OS）。近期的3期临床试验提示AZA作为老年AML的维持治疗可显著延长无病生存时间（DFS）。该患者为老年女性，明确诊断为急性髓系白血病（伴WTI、NPM1和IDH1基因突变，预后良好组）。患者经传统化疗诱导后达完全缓解（CR），继之予2疗程传统方案巩固化疗。后改为AZA维持治疗，共计14疗程，维持治疗期间疗效评估均为CR，患者未发生严重的骨髓抑制及重症感染等并发症。该病例提示传统化疗诱导达缓解后AZA维持治疗可能使老年患者获益，该结果仍需大样本研究进一步证实。

?临床资料?

基本情况

患者，女性，69岁，农民，因“全身乏力伴骨痛1周，发热1天”入院。既往史：有高血压病史，收缩压最高达mmHg，规律服用左旋氨氯地平治疗，血压控制可。有房颤、慢性浅表性胃炎和腰椎间盘突出症病史，未服用药物治疗。入院查体：神志清楚，全身皮肤黏膜未见瘀点瘀斑，全身浅表淋巴结未触及肿大。咽充血，双侧扁桃体II度肿大，未见滤泡及脓点。胸骨压痛。双肺呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿性啰音，心律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，上腹部压痛，无反跳痛，双下肢无浮肿。神经系统查体阴性。ECOG评分2分。

初诊资料及治疗情况

血常规：白细胞计数65.56×/L，血红蛋白87g/L，血小板计数40×/L。

外周血涂片：可见大量原始细胞。

生化：钾2.89mmol/L，氯94.8mmol/L，肌酐85umol/L，乳酸脱氢酶U/L，尿酸umol/L。

铁染色：阴性。

血凝常规：PT　18.6秒，栓溶二聚体测定ng/ml，APTT54.8秒。

骨髓细胞涂片：AML-M4？

骨髓活检病理：骨髓增生较活跃（约90%）；幼稚细胞弥漫浸润，胞体形偏大，胞浆少，胞核卵圆或不规则，染色质细致，其来源需做免疫组化。极少量成熟的粒红系细胞散在，未见巨核细胞，未见纤维化，网状纤维染色（-）。

流式细胞免疫分型：87.0%细胞（占有核细胞）为异常髓系细胞。

染色体核型：46，XX[3]。

基因检测：WT1、NPM1及IDH1突变阳性。

入院诊断:

1、AML-M4伴NPM1、IDH1突变，预后良好组

2、高血压病3级（很高危）

3、心律失常阵发性心房颤动

4、慢性浅表性胃炎

5、腰椎间盘突出症

治疗方案及疗效评价

诱导治疗：-09-07予DA方案（具体为：DNR40mgd1-3，60mgd4，Aracmgd4-8）化疗。疗效评估：PR。

-10-11予DA方案（具体为：DNR60mgd1-3，Aracmgd1-5）化疗。疗效评估：CR。

巩固治疗：-11-07予IA方案（具体为:IDA5mgd1-4，Arac1.5gQ12hd1，d3，d5）化疗。疗效评估：CR。

-12-6予中剂量阿糖胞苷（Arac1.6gq12hd1、3、5）化疗。疗效评估：CR。

维持治疗：-1-8至-4-3，予阿扎胞苷（AZA）（具体为：mgd1-5/7，根据骨髓增生情况选择5天或7天）维持化疗，共计14疗程。期间疗效评估均为CR。

?专家点评?

AML治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗。诱导治疗达到CR是AML治疗成功的先决条件，如果CR后不继续进行缓解后治疗，则大部分患者会复发。老年患者缓解后复发率高达50%～80%[1]。因复发AML缺乏有效的治疗手段，预后不良，所以近年来维持治疗在AML中的价值也越来越受到重视。理想的维持治疗方案一方面要求患者耐受性好、副作用小，另一方面可有效抑制白血病克隆，从而延长患者缓解时间以及预防复发。以往研究显示，AML患者可从维持治疗中取得生存获益。

传统AML维持治疗方案包括小剂量阿糖胞苷和减剂量化疗等。此类方案作为维持治疗的主要副作用是骨髓抑制及粒缺伴发热，不适用于老年患者的维持治疗。去甲基化药物（HMA）的出现彻底改变了高危MDS的治疗方式，在不适合移植的老年AML也疗效显著。作为HMA的一种，AZA目前为高危MDS和老年AML的一线治疗选择。

一项2期临床试验研究了AZA作为维持治疗在老年MDS、慢性粒单核细胞白血病和AML的疗效和安全性[2]。入组60例患者，接受标准方案诱导化疗达到CR后进行AZA维持治疗，直至疾病进展。24（40%）例患者达到CR，其中23例患者接受AZA维持治疗。中位CR维持时间为13.5月，中位OS为23月。最常见的不良反应为III-IV级血小板减少和中性粒细胞减少，分别见于9.5%和30%患者。NCRIAML16试验[3]研究了AZA作为AML维持治疗的疗效，入组例患者，在获得CR1后随机分配至5-AZA维持治疗组或观察组。结果显示，AZA维持治疗显著提高MRD阴性患者的OS（p=0.）。最新的一项3期临床试验HOVON97研究[4]在年龄≥60岁AML和高危MDS中比较了AZA和随访观察作为维持治疗的疗效。结果显示，AZA维持治疗组的DFS显著长于对照组（p=0.04），AZA组12月的预计DFS率亦显著高于对照组（64%vs.42%,p=0.）。

本例患者为老年女性，诊断为AML，伴WT1、NPM1基因突变和IDH1突变，为预后良好组。患者以DA方案诱导化疗2疗程后达CR，继之给予IA方案和中剂量阿糖胞苷方案巩固治疗，疗效评估为CR。考虑患者为老年AML，且有高血压病、房颤、慢性浅表性胃炎等多种合并症，后期化疗耐受性差，因此给予AZA维持治疗（共计治疗14疗程），期间疗效评估均为CR状态，并且未发生严重骨髓抑制及重症感染等并发症。该病例提示传统化疗诱导达缓解后AZA维持治疗可能使老年患者获益，该结果仍需大样本研究进一步证实。

参考文献

1.RolligC,BornhauserM,ThiedeC,etal.Long-termprognosisofacutemyeloidleukemiaaccordingtothenewgeneticriskclassificationoftheEuropeanLeukemiaNetre