复发难治急性髓系白血病治疗新选择西达本胺

　

表观遗传学机制在急性髓系白血病（AML）的化学耐药性中起着重要作用，但表观遗传调控药物联合方案应在临床上发挥的作用尚不明确。医院于力教授团队开展的一项I/II期研究填上了这块空白，这项多中心临床试验评估了表观遗传调控药物联合方案（西达本胺和地西他滨）与阿克拉霉素，阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合治疗R/RAML的安全性和有效性。

于力教授

■医院副院长、血液肿瘤科主任

■深圳大学卡尔森国际肿瘤中心执行主任

■医院血液病中心主任

■主任医师、教授、博士生导师

■全军血液学专业委员会主任委员

■中华医学会血液学专业委员会第九、第十届常委

■医院学会血液病精准诊疗专业委员会主委

■主要研究方向:血液病精准诊疗及造血干细胞移植

■承担国家、及国家自然科学基金课题近10余项

■以第一获奖人获国家科技进步二等奖、北京市科技进步、二等奖及军队科技进步二等奖各一项

■发表SCI论文余篇

?表观遗传修饰剂或可增加传统化疗方案获益

从以往经验来看，约30％的AML患者对于诱导性化疗不敏感，成为难治性AML。即使患者经过前期治疗得到CR，也仍有超过50%的患者最终会复发。现有治疗手段对复发/难治性AML效果并不理想，对多种化疗药物的耐药性是复发/难治性AML治疗中遇到的常见临床问题。

表观遗传调控可能在肿瘤细胞获得化疗药物抗性的机制中起到重要作用。有文献报道DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂（如地西他滨）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂（如西达本胺）能够增加肿瘤细胞的化疗敏感性。因此本研究在探索CAG方案中添加表观遗传修饰药物是否可以在复发/难治性AML患者中增加临床获益具有重要意义。

?复发/难治AML的新化疗方案CDCAG：临床研究思路与设计

研究采用前瞻性单臂设计，纳入了年6月至年6月，14家中心共93例复发/难治AML患者，中位年龄40岁（范围：18岁—60岁），其中难治性患者37例（占39.8%），早期复发患者38例（占40.9%），晚期复发18例（19.4%），且其中56例患者为多次复发（≥2次）。所有患者均接受了CDCAG方案的治疗：西达本胺（30mg，1-14天，每周2次），地西他滨（20mg/m2/天，1-5天），阿糖胞苷（50mg/m2/天，若WBC≥20×/L，1-7天使用;若WBC20×/L，3-7天使用），阿克拉霉素（10mg/m2/天，3-7天），G-CSF（μg/天，直到WBC20×/L）。患者接受两个周期的CDCAG方案治疗，在第一周期和第二周期结束时进行骨髓穿刺活检以评估血液学反应和毒性。研究的主要终点是CR或CRi（完全缓解，但血细胞计数不完全恢复），ORR包括CR/CRi率。

?CDCAG方案显著提高R/RAML患者CR率，对特定基因型人群效果更优

R/RAML患者的预后通常较差，即使采用含有高剂量阿糖胞苷的补救化疗方案，CR率也通常小于15%，一年OS率小于10%。但在本研究中，使用CDCAG方案的患者，25.8％（24/93）达到了CR,20.4％（19/93）达到CRi，总体ORR为46.2%，中位总体生存期为天（95％CI–天）。获得CR/CRi的43例患者与无反应者相比，其中位OS显著改善（天vs.天，P0.），见图一。但是原发性难治性AML患者，初次复发者和经历多次复发者之间的ORR和OS差异无统计学意义。

图一A93例r/rAML患者的总体生存曲线

B43例OR患者的无复发生存曲线

C取得OR与无反应患者的总体OS对比

使用二代测序技术对其中88位患者进行基因突变检测，有76名患者检测到基因突变，结果显示最频繁突变的基因是FLT3–ITD与CEBPA（19.3％）。更重要的是，CDCAG起效患者组与未起效患者组之间，突变谱有所不同。研究者将检测基因划分为不同功能组后发现达到CR/CRi的患者表现出更多的表观遗传调控相关或转录因子相关的基因突变，但较少的FLT3-ITD突变，见图二。随后，研究者将有表观遗传调控与转录因子突变，但没有FLT3-ITD共突变的患者定义为ET组进行分析。在多变量模型下，ET组相较于其他突变组取得客观缓解率ORR为59%（P=0.），且OS也更长。

另外，R/RAML的患者通常对CDCAG方案耐受良好，不良事件多数为多数为1/2级，最常见的非血液学不良事件是感染。

图二CDCAG起效组与未起效组突变谱对比

墨绿与浅绿色分别为转录因子和表观修饰相关基因

?CDCAG方案应用的讨论与扩展

在这项研究中，对88例患者进行了二代测序，其中没有检测到基因突变的12名患者ORR竟然高达66.7％，相关潜在的机制目前尚不明确，有待进一步研究。ET组59.5％的ORR提示CDCAG方案可作为推荐化疗药物治疗R/RAML，但也有待前瞻性的大规模临床试验进一步验证。

如何克服化疗药物的耐药性是治疗R/RAML中最大的挑战，大量研究表明表观遗传调控药物的应用可能是这一问题的突破口。地西他滨是第一种应用于AML治疗的去甲基化药物，但单药应用或加减HDAC抑制剂西达本胺只能获得约15%的CR，并不能令人满意。与常规剂量的细胞毒性药物阿糖胞苷等联用，虽然获得33%的CR，却也出现了15%的患者在治疗开始后的28天内死亡。本研究采用的CDCAG方案综合了上述几种模式,在获得更高缓解率的同时，耐受性良好，结果基本符合预期，表明将表观遗传调控药物与细胞毒性药物结合使用在R/RAML治疗方面有不错的前景。

总结

CDCAG方案在R/RAML患者中耐受良好且效果明显，对该方案敏感的患者总生存期显著长于治疗后未能得到缓解的患者。具有表观遗传和转录因子相关基因突变但无FLT3-ITD突变的患者可从该方案中获得最大受益。

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