急性髓系白血病靶向治疗和免疫治

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作者：米瑞华,陈琳,魏旭东单位；医院血液科来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液病，临床治疗以传统化疗为主，但疗效有限，也有部分患者因体能状态差和伴随疾病而不能接受化疗。基因改变在AML的诊断和预后判断中起重要的作用，也为分子靶向治疗提供了靶点；同时，免疫治疗在AML患者中取得了一定的疗效，具有较好的应用前景。

随着对急性髓系白血病（AML）认识的加深，AML的治疗越来越强调疾病本身的分子学及免疫学特点，以及由此所带来的个体化靶向治疗及免疫治疗。年虽然没有新的分子靶向药获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，但已经上市的分子靶向药物在临床应用的经验越来越多，也有更多的分子靶向药物在进行新的临床试验，并取得不同程度的临床疗效。文章结合第61届美国血液学会（ASH）年会报道对AML分子靶向药物及免疫治疗药物作一介绍。

分子靶向药物

bcl-2抑制剂venetoclax

venetoclax是口服选择性bcl-2抑制剂，年被美国FDA批准与阿扎胞苷联合治疗初治不能进行强化疗的AML患者。Maiti等[1]报道了该单中心的一项Ⅱ期临床研究，研究venetoclax与地西他滨在不同分子背景的AML患者中的疗效，并分析了NPM1、FLT3-ITD/TKD、TP53、RUNX1、ASXL1、IDH1/2、N/KRAS等基因突变阳性患者的反应率。入组49例初治AML患者和52例复发难治AML患者，地西他滨20mg/m2第1天至第10天，缓解后连用5d；venetoclax28d持续口服，缓解后每28d口服21d，休息7d。在初治患者当中，上述基因突变组患者的总反应率（ORR）[包括完全缓解（CR）、血象未恢复的完全缓解（CRi）和骨髓无白血病状态（MLFS）]分别为%、86%、85%、%、78%、%、85%，中位反应持续时间（DOR）分别为8.5个月、未达到、5.8个月、未达到、8.5个月、未达到、6.7个月。而在前期接受过治疗的患者中，这一数据下降至90%、63%、50%、60%、50%、88%、33%，中位DOR分别为未达到、6.6个月、3.2个月、未达到、6.6个月、未达到、3.8个月。其中所有的FLT3-ITD患者均联合使用FLT3抑制剂，可见FLT3抑制剂与该方案联合应用安全可耐受，而ASXL1、RAS和TP53基因突变可能与更快的复发相关。

venetoclax联合去甲基化药物（HMA）方案不仅在初治患者中显示出卓越的疗效，在复发难治AML患者中仍然有效。一项研究中，18例移植后复发的患者接受venetoclax联合HMA或小剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗（6例有前期血液病病史；12例移植前存在复杂核型，其中4例TP53突变），4例接受venetoclax+LDAC，14例接受venetoclax+HMA治疗。在15例可评价疗效的患者中，6例患者获得CRi，2例为MLFS，有效率为53%[2]。

一项Ⅱ期临床研究将venetoclax与克拉屈滨和LDAC联合应用治疗26例初治AML患者，中位年龄69岁。在口服venetoclax的基础上，诱导治疗采用克拉屈滨30mg/m2×5d，LDAC20mg×10d，2次/d。巩固治疗将上述方案中的克拉屈滨减为3d方案，或选用联合阿扎胞苷方案。在完成治疗的24例患者中，CR18例（75%），血小板未恢复的完全缓解（CRp）3例（13%），中性粒细胞未恢复的完全缓解（CRn）1例（4%），ORR为92%，并且83%患者微小残留病（MRD）转阴，4周死亡率0，显示出卓越的安全性和疗效[3]。

"3+7"方案是初治AML患者的标准治疗方案，一项Ⅰ期临床试验在"3+7"方案基础上联合venetoclax进行治疗，并探索venetoclax的可耐受剂量，自mg开始，目前venetoclax已经爬坡至mg。在入组的9例患者中，除早期1例因感染死亡外，其余8例患者均获得CR，其中6例患者获得MRD转阴[4]。在其他的研究中，venetoclax与FLAG-IDA方案联合、venetoclax与大剂量阿糖胞苷方案联合均显示出良好的耐受性。

此外，有研究显示AML对venetoclax耐药可能与Mcl-1相关[5,6,7]。一项Ⅰb期临床研究将Mcl-1抑制剂pevonedistat联合venetoclax及阿扎胞苷用于AML的治疗，期待能得到更好的临床结果。

venetoclax与其他靶向药的联合应用也显示出积极的疗效，例如FLT3抑制剂gilteritinib[8]、MDM2抑制剂idasanutlin[9]等。

Hedgehog信号通路抑制剂glasdegib

目前glasdegib已经过美国FDA批准用于不能耐受强化疗AML患者的诱导治疗。

BRIGHT3和BRIGHT是分别关于glasdegib与阿扎胞苷和LDAC联合的临床研究，前者已经结束，而后者仍在进行中。一项关于两个方案的数据分析显示，在入组的例患者中，LDAC单药CR率2.6%，中位总生存（OS）时间4.3个月、glasdegib+LDAC治疗的患者中，CR率和中位OS时间分别为19.2%和8.3个月，而在glasdegib+阿扎胞苷治疗的患者中分别为20%和未达到。3组患者6个月的预估生存率分别为33.4%、59.7%和70%[10]。可能glasdegib与阿扎胞苷的联合优势并非CR率的提高，而是可以延长不能耐受强化疗AML患者的OS时间。

一项多中心Ⅱ期研究将glasdegib单药用于AML和骨髓增生异常综合征（MDS）移植后具有高复发风险患者的维持治疗[11]。高复发风险包括移植前MRD阳性、持续存在的异常染色体核型、非清髓移植。但研究结果与既往对照相比，该药在维持治疗上并未显示出明确的优势。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）

西达本胺是我国自主研发的口服HDACi，有研究报道HDACi与地西他滨联合预激方案治疗复发难治AML的CR率62.5%（5/8）[12]。一项Ⅰ期临床试验将地西他滨与HDACivorinostat联合FLAG方案治疗复发难治AML，目前仍在进行剂量探索阶段，在已经完成治疗的22例患者中，8例患者获得治疗反应（CR+CRi），其中5例达到MRD转阴。试验中，地西他滨用药5d，在10mg/m2剂量阶段，患者耐受性良好，并未出现剂量限制性不良反应[13]。

FLT3-ITD抑制剂

FLT3-ITD突变在成年AML患者中的发生率较高，达到30%，该突变提示预后不良，携带该突变的AML患者CR率及OS时间均明显差于FLT3-ITD阴性的患者。目前已被批准的FLT3-ITD抑制剂包括米哚妥林、gilteritinib，而quizartinib和crenolanib目前正处于临床研究阶段。

crenolanib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有高度选择的抗FLT3活性。目前的临床研究集中在初治患者。一项Ⅱ期临床研究对年轻的FLT3突变初治AML患者采用crenolanib联合标准方案诱导、大剂量阿糖胞苷巩固，并在完成化疗后给予crenolanib进行维持治疗。在入组的27例患者中（均携带FLT3突变），23例（85%）获得CR。中位随访29.3个月，仍有19例患者处于缓解状态，且中位OS时间、中位无事件生存（EFS）率、中位累积复发率（CIR）均未达到，目前已经开始了Ⅲ期临床研究[14]。另一项临床研究在61~75岁携带FLT3突变的初治AML患者中使用crenolanib联合标准方案治疗，CR率86%，1年OS率67%[15]。但目前尚不清楚这些临床试验中FLT3-ITD的比例。

quizartinib目前应用于复发难治AML患者中。quantum-R是一项Ⅲ期临床研究，该研究中例携带FLT3-ITD的复发难治AML患者随机分配（2∶1）至quizartinib单药治疗组（例）和挽救性化疗组（例），最终quizartinib组的综合缓解率（CRc，包括CR、CRi、CRp）为48.2%，而挽救性化疗组为27%，虽然获得CR的时间更长（1.1个月比0.9个月），但中位DOR也更久（2.8个月比1.2个月）[16]。在经单药治疗获得CRc并进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者中，如果移植后恢复quizartinib维持治疗，其OS时间明显长于不进行维持治疗，中位OS时间分别为27.1、5.4个月[17]。而且移植后进行quizartinib维持治疗具有很好的耐受性，并未增加移植后的不良事件发生率。

gilteritinib前期的临床研究显示单药可获得约40%的反应率[18]。而一项Ⅰb期研究纳入15例复发难治AML患者，5例FLT3野生型，9例FLT3-ITD阳性，1例FLT3-TKD阳性。采用gilteritinib联合venetoclax进行挽救治疗，在FLT3野生组，无一例获得CR或部分缓解（PR），MLFS1例（20%）；而在FLT3阳性组，5例（50%）获得CR/CRi/CRp，4例（40%）获得MLFS[8]。

IDH抑制剂

enasidenib已被批准单药用于复发难治AML患者的治疗。在一项Ⅰ~Ⅱ期临床试验中，enasidenib与阿扎胞苷联合治疗不适合强化疗的带有IDH2突变的初治AML患者（68例），并与阿扎胞苷单药组（33例）进行对比[19]。联合组CR率59%，阿扎胞苷组为24%；联合组ORR为68%，而阿扎胞苷组为42%；反应中位持续时间分别为未达到和10.2个月。enasidenib除单独应用之外，与其他药物的联合，甚至与传统化疗的联合可能会发挥其更大的作用。

ivosidenib是一种口服的IDH1突变抑制剂，去年一项Ⅰ期的临床试验报道该单药治疗不适合强化疗的AML患者中的ORR为58.8%[20]。今年一项ⅠB~Ⅱ期的研究将ivosidenib与阿扎胞苷联合用于治疗不适全强化的初治AML患者。共23例患者入组，中位年龄76岁，中位治疗时间15个月。ORR78%，其中CR率60%，CRh（中性粒细胞计数0.5×/L且血小板计数50×/L的CR）率为9%，MLFS率为9%，1年OS率82%。在获得CR/CRh患者中，83%的患者MRD转阴，69%的患者IDH1突变得以清除[21]。

olutasidenib是一个新的IDH1抑制剂。一项Ⅰ期临床试验入组48例复发难治AML患者，22例采用olutasidenib单药治疗，26例采用olutasidenib+阿扎胞苷治疗，两组ORR分别为41%和46%，亦显示出了良好的安全性[22]。

其他

idasanutlin是全球首个强效口服MDM2蛋白抑制剂，idasanutlin选择性结合在MDM2表面的p53结合位点，将p53与MDM2隔离起来，导致p53稳定后细胞凋亡程序被激活，从而杀死癌细胞[23]。体外研究显示idasanutlin与venetoclax具有联合抗AML活性[24]。一项Ⅰb期临床研究纳入49例不能耐受强化疗的复发难治AML患者，接受idasanutlin+venetoclax治疗，中位年龄72岁，ORR为41%[9]。

onvansertib是一个口服的PLK1抑制剂，临床前研究显示其与LDAC具有协同抗白血病作用，一项Ⅰb~Ⅱ期临床研究将其与地西他滨或LDAC联合，显示出良好的安全性和初步的临床疗效[25]。iadademstat是一个选择性赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制剂，后者在部分AML中表达水平明显升高。该Ⅰ期试验主要评价iadademstat与阿扎胞苷联合应用的安全性，在可评估疗效的5例老年初治患者中，4例得到了治疗反应，显示出初步的临床疗效和安全性[26]。此外还有很多的小分子靶向药物处于临床前研究阶段。

免疫治疗

单克隆抗体

AML细胞表面能够表达特异性抗原，这些抗原是免疫治疗的理想靶点，因此能够特异性识别并结合这些抗原的单克隆抗体是免疫治疗的一种重要方法。

抗CD33单抗

CD33是广泛表达于AML患者的髓系分化抗原，是单克隆抗体治疗的理想靶点。吉托珠单抗（GO）是人源化抗CD33的单克隆抗体，可诱导AML细胞的DNA链断裂、凋亡和死亡。Borthakur等[27]报道，在例初治CBF-AML患者中，分别给予FLAG+GO和FLAG+IDA方案治疗，结果显示两组OS差异无统计学意义，但5年无复发生存（RFS）率（87%比68%）和分子学反应率（76%比42%）差异均有统计学意义。

抗CD47单抗

CD47是泛表达在人类细胞的跨膜蛋白，在AML和MDS患者中高表达与预后不良相关[28,29]。CD47与巨噬细胞上表达的信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用进而抑制吞噬作用[30]。CC-是一种人源化的抗CD47单克隆抗体，可阻断CD47/SIRPα的相互作用，从而使巨噬细胞介导的杀伤肿瘤细胞作用成为可能。在临床前研究证实CC-在包括AML细胞株在内的几种血液肿瘤细胞株中发挥抗体介导的吞噬作用，同时CC-在AML异种移植模型中也显示出快速和实质性的降低肿瘤负荷作用。

Zeidan等[31]报道CC-治疗复发难治AML和MDSⅠ期研究结果。共招募24例复发难治AML患者，4例高危MDS患者。结果显示无患者发生溶血、肿瘤溶解综合征或巨噬细胞活化/细胞因子释放综合征（CRS）。16例患者研究过程中死亡，最好的治疗反应是2例MDS患者病情稳定。研究结果显示CC-对复发难治AML和高危MDS患者缺乏客观反应。

如上所述，抗CD47单克隆抗体单药对复发难治AML缺乏客观反应，而药物联合后的作用又如何？magrolimab（以前命名为5F9）是另一种针对CD47的一级抗体，Sallman等[32]报道了magrolimab+阿扎胞苷在MDS和AML患者中的Ⅰb期临床试验结果，初步显示这两种疾病的应答率都很高。共入组46例患者，包括MDS患者24例，AML患者22例。MDS患者的ORR为92%（22例），CR12例（50%），PR0例，MLFS8例（33%），血液学改善（HI）2例（8%），疾病稳定（SD）2例（8%），疾病进展（PD）0例；AML患者ORR64%（14例），CR9例（41%），CRi3例（14%），PR1例（5%），MLFS1例（5%），SD7例（32%），PD1例（5%）。结果显示magrolimab联合阿扎胞苷诱导MDS组的ORR为92%，其中CR率为50%；AML组的ORR为64%，CR/CRi率55%；联合组中位反应时间1.9个月，早于阿扎胞苷单药组；联合组较阿扎胞苷单药组更有效。

抗CD抗体

IMGN是CD靶向的抗体药物结合物（ADC），有高亲和力的抗CD抗体与新颖的IGN（吲哚苯并二氮杂二聚体）类的DNA烷基化有效载荷偶联构成。Daver等[33]应用IMGN治疗复发难治AML和母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN），74例患者中（AML67例，BPDCN7例），中位年龄69岁（33~83岁）。44%为继发性AML，70%（32/46）AML具有欧洲白血病网（ELN）分类的不良预后因素。26%的患者对一线治疗原发耐药，32%的患者首次复发。68%的患者以前接受过强化治疗，其中19%的患者接受过干细胞移植。结果显示在可评估的66例AML患者中，37例（55%）骨髓原始细胞减少，13例（20%）在剂量范围（0.~0.3mg/kg）内达到客观应答（3例CR，8例CRi，2例MLFS）。大多数（77%）应答者先前强化治疗失败（3例移植前），62%有ELN不良预后因素（复杂核型、ASXL1、RUNX1和FLT3-ITD突变），23%为原发耐药。Ⅰ期临床研究结果显示，新型CD靶向ADC-IMGN在高危复发难治AML患者中显示出可控的安全性和较好的治疗价值。

Kuruvilla等[34]证实IMGN与venetoclax联合有协同作用。接下来，他们团队又将IMGN、阿扎胞苷与venetoclax联合进行临床前研究，结果显示三药联合能更进一步延长AML体内模型的生存时间。

双特异性单抗

靶向CD×CD3的双特异性抗体

白细胞介素3（IL-3）受体α亚单位CD的过表达见于多种血液恶性肿瘤，包括AML、BPDCN和急性淋巴细胞白血病（ALL）。AML细胞高表达CD与原发治疗失败和不良预后有关[35]。Uy等[36]用CD×CD3的双特异性抗体flotetuzumab（FLZ）治疗原发耐药和早期复发的AML患者，在可评价的28例原发耐药的AML患者中，CR率32.1%（3例CR，3例CRh，3例CRi）。结果表明FLZ在对初次治疗反应率较低的难治患者中出现了临床反应。另外发现骨髓中基线干扰素γ（IFN-γ）水平与FLZ的治疗反应有一定的相关性。

靶向CD33×CD3的双特异性抗体

Subklewe等[37]开展了用一种半衰期延长的抗CD33/CD3双特异性抗体治疗复发难治AML患者的Ⅰ期研究，结果显示10个爬坡剂量共入组30例患者，中位年龄67.5岁（25~84岁），20例（67%）既往曾接受过≥4种方案治疗，在可评估的27例患者中，12例（44%）出现原始细胞下降，其中6例原始细胞下降50%，1例患者在36μg剂量时达到CRi且原始细胞下降85%。

基于NKG2D的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗

NKG2D是NK细胞和部分T细胞上的受体，而NKG2D配体广泛表达在实体肿瘤和血液恶性肿瘤，而不表达或弱表达在健康组织中。Sallman等[38]总结了多次输注NKG2D-CAR-T（CYAD-01）治疗复发难治AML和MDS患者且已经完成的Ⅰ期剂量爬坡的研究结果，输注细胞分3个剂量水平（DL）：每次输注3×、1×、3×个T细胞。在剂量爬坡阶段，可评价的10例AML、MDS患者中，至少输注3次CYAD-01，4例患者在第29天时出现反应，其中1例复发难治AML患者在DL1时达到CRi并维持21个月；2例AML患者分别在DL1和DL3时达到CRi并维持1个月；1例MDS患者在DL3时出现骨髓CR（mCR）并维持1个月。2例AML患者在DL2时达到SD并维持3个月，且出现骨髓原始细胞下降。2例AML患者在DL3时达到SD并维持至少2个月；2例患者无出现临床反应证据。在剂量密集阶段，共招募8例患者（4例DL2和4例DL3）。DL2：1例患者出现4级治疗相关不良反应（TRAE），3例患者出现1级或2级TRAE，3例患者出现1~2级CRS。DL3：1例AML患者第32天评估时是SD，2例患者出现3级TRAE（CRS），其中1例为剂量限制性不良反应。总之，在没有化疗药物预处理的情况下，CYAD-01显示了令人鼓舞的疗效和安全性。

免疫检查点相关抗体

肿瘤细胞表达程序性死亡受体配体1（PD-L1）和PD-L2，与T细胞和NK细胞表达的程序性死亡受体1（PD-1）结合后，对T细胞活化产生抑制性信号，进而发生免疫逃逸。

PD-1单抗

在AML患者中，CD8+T细胞共表达多种抑制受体（IR），包括PD1，IR的表达增加疾病进展[39]。阿扎胞苷上调肿瘤细胞中与免疫及免疫逃逸相关的通路，包括PD-L1[40]。Gojo等[41]应用pembroluzimab联合阿扎胞苷对复发难治AML和≥65岁新诊断的AML患者进行了一项多中心Ⅱ期研究。研究共分2组，其中A组为前期至少经历了2个周期治疗的复发难治AML患者；B组为新诊断的老年AML患者（无合适的供者以及不愿意接受强化疗）。治疗方案：阿扎胞苷75mg/m2第1天至第7天、每4周1次，pembroluzimabmg第8天、第3周。结果显示，A组29例（78%）患者完成至少2个周期治疗，其中4例CR/CRi，1例PR，4例HI，7例SD（至少完成6个周期），起效的中位周期数为4个周期（2~6个周期），第4周和第8周的死亡率分别为8%（均死于疾病进展，2例患者仅接收阿扎胞苷治疗3d和5d）和13%。中位随访19个月，所有患者的中位OS时间13.1个月，不同亚组的中位OS时间分别为SD患者13.4个月、CR/CRi/PR患者未达到。所有患者的中位EFS时间为9.6个月，SD患者13.4个月，无反应者2.1个月，CR/CRi患者的中位EFS时间为16.6个月。A组和B组不良反应的发生率差异无统计学意义，且均可耐受。结果提示pembroluzimab联合阿扎胞苷治疗复发难治和新诊断的老年AML患者安全、可行。IRAE大多数患者应用激素和支持治疗可以控制。

然而大剂量阿糖胞苷挽救治疗复发难治AML患者的有效率约20%。Zeidner等[42]对复发难治AML在大剂量阿糖胞苷后续贯pembroluzimab进行Ⅱ期临床研究，研究方案为大剂量阿糖胞苷2g/m2每12h一次，第1天至第5天（60岁），1.5g/m2每12h一次第1天至第5天（≥60岁）；pembroluzimabmg第14天，有反应的患者给予pembroluzimabmg每3周1次，维持2年或PD。结果显示共入组37例患者，43%为耐药患者，43%为缓解后1年内复发的患者。中位中性粒细胞计数（≥1×/L）和血小板计数（≥×/L）的恢复时间分别为32d和31d。ORR（CR+CRi+PR+MLFS）为46%，CR+CRi率为38%，由此可见治疗复发难治AML患者，大剂量阿糖胞苷后给予pembroluzimab是安全的，即使给予细胞毒化疗药物，严重免疫治疗相关不良反应（iRAE）的发生也是不常见的。

另外，Daver等[43]报道了阿扎胞苷联合纳武单抗和阿扎胞苷联合纳武单抗+ipilimumab治疗复发难治AML的一项非随机、前瞻性Ⅱ期临床研究结果，阿扎胞苷联合纳武单抗+ipilimumab组共31例患者，中位年龄71岁（26~86岁），49%继发AML，65%具有ELN分层中不良细胞遗传学，38%P53阳性。54%患者既往接受过含HMA方案化疗。4例患者曾接受allo-HSCT，24例可评估的患者中（7例时间较短），9例（36%）CR/CRi，2例（8%）HI维持6个月，4例（16%）SD，10例（40%）未达到，4周和8周死亡率分别为0和8%，阿扎胞苷联合纳武单抗+ipilimumab、阿扎胞苷联合纳武单抗以及同期以HMA为基础的临床试验的中位OS时间分别为10.5、6.4、4.6个月，仍高于该中心地西他滨10d方案+venetoclax治疗复发难治AML患者的7.1个月，阿扎胞苷联合纳武单抗+ipilimumab治疗复发难治AML1年OS率为45%。

PD-L1单抗

Zeidan等[44]报道了阿扎胞苷联合PD-L1单抗durvalumab一线治疗不适合强化疗的老年AML和高危MDS（HR-MDS）患者的国际多中心、随机Ⅱ期研究。共入组例患者，其中MDS84例，A组42例，B组42例；AML组例，A组64例，B组65例。研究方案：A组为阿扎胞苷75mg/m2第1天至第7天，durvalumabmg第1天，每4周一次；B组为阿扎胞苷75mg/m2第1天至第7天。结果显示，MDS：A组和B组的中位OS时间分别为11.6和16.7个月，中位无进展生存（PFS）时间分别为8.7和8.6个月；AML：A组和B组的中位OS时间分别为13.0和14.4个月，中位PFS时间分别为8.1和7.2个月。但两个亚组之间差异无统计学意义。

虽然PD-L1单抗durvalumab对AML和MDS患者的生存时间差异无统计学意义，但Zheng等[45]总结了avelumab对AML免疫应答的影响，avelumab联合地西他滨一线治疗Unfit患者的Ⅰ期研究。研究方案：地西他滨20mg/m2第1天至第5天，每4周一次，avelumab10mg/kg第1天，每2周1次，28d为1个周期，共入组7例患者，中位年龄71岁（62~78岁），CR1例，SD3例，PD1例，2例因死亡无法评估。结果显示avelumab联合地西他滨，患者体内CD8+T细胞上的活性标志物和共刺激受体上调（CD69、CD、CD28、ICOS和4-1BB），抑制性分子TIGIT、TIM-3、CD、LAG-3、2B4和BTLA表达下降。同时，CD8+T细胞功能得到增强，表现为颗粒酶B、穿孔素和Ki-67的高表达，以及IFN-γ和肿瘤坏死因子α（TNF-α）释放增加。这主要是avelumab的作用，是因为在单药地西他滨组中未显示出同样的趋势。

IFN等

Liu等[46]应用IFN-α-2b对低危AML进行维持治疗，试验组31例[中位年龄50岁（21~67岁）]给予IFN-α-2b维持治疗，万U每周3次。对照组31例[中位年龄44岁（26~70岁）]巩固治疗后给予定期观察随访。结果中位随访时间分别为14.5和16个月。IFN-α-2b组MRD阴性和MRD阳性患者分别为16、15例，后者在中位应用IFN-α-2b时间5个月（1~14.5个月）时，66.67%（11/15）MRD转阴。对照组MRD阴性和MRD阳性患者分别为20、11例，后者仅有3例（27.3%）转阴（P0.05）。2年EFS率分别为（81.6±7.5）%比（50.0±10.9）%（P=0.）；2年DFS率分别为（81.2±8.8）%比（56.7±9.9）%（P=0.），2年OS率分别为（91.4±5.8）%比（78.7±10.8）%（P=0.）。提示IFN-α-2b维持治疗可显著延长低危AML患者的DFS。

同时，Mi等[47]在IFN基础上联合IL-2以及沙利度胺治疗AML，其中A组为复发难治AML组，共入组68例患者，CR+CRi率为16.7%，PR率为11.7%；B组为巩固治疗后MRD阳性且无法行allo-HSCT患者，共入组18例患者，MRD转阴率为72.2%（定义阴性为MRD0.01%）；C组为巩固治疗后MRD阴性行维持治疗患者，12.5%的患者在2年内出现复发，中位复发时间为20个月。结果显示IFN、IL-2联合沙利度胺对复发难治AML有一定疗效，可逆转MRD，降低AML复发率。

总之，AML的靶向治疗进展迅速，免疫治疗目前处于起步阶段，但免疫治疗具有相当大的发展潜力，我们期待免疫治疗在提高疗效的同时减少不良反应的发生，甚至与常规治疗以及靶向药物有机结合，更好地改善AML患者长期疗效。

引用本文:

米瑞华,陈琳,魏旭东.急性髓系白血病靶向治疗和免疫治疗新进展[J].白血病·淋巴瘤,,29(01):9-16.DOI:10./cma.j.issn.9-..01.

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