急性髓系白血病靶向治疗

　急性髓系白血病靶向治疗

中国自古就有“以毒攻毒”的说法，很早就有砒霜治疗疾病的先例，早在20世纪70年代就有砷剂治疗急性白血病的的探索，年维甲酸联合砷剂靶向治疗方案被美国NCCN推荐为急性早幼粒细胞白血病（M3）治疗的首选。ATRA和ATO联合靶向治疗AP使原先最致命的急性髓细胞白血病M3型的治愈率和总生存率超过90%，是血液病领域靶向治疗最早且最成功的范例。电影《我不是药神》中，展现了靶向药伊马替尼成为慢性粒细胞白血病患者治疗的神话。急性髓系白血病（AML）是一类具有分子学和临床异质性的疾病，是成人最常见的白血病类型，占成人白血病的80%左右。目前AML的治疗仍以联合化疗和造血干细胞移植为主要手段。分子靶向治疗在治疗实体恶性肿瘤过程所取得的可喜成效，证明了个体化治疗方案是攻克恶性肿瘤的关键。分子靶向药物单独或与传统化疗药物联合成为白血病治疗的新方向。以下梳理近年来靶向新药的种类：

开讲啦

1.FLT3酪氨酸激酶抑制剂

约20%的AML患者合并FLT3突变，正常染色体核型的AML患者中FLT3突变的比例高达近1/3。目前已开发了不少FLT3酪氨酸激酶抑制剂，FLT3抑制剂包括米哚妥林、来他替尼(Lestaurtinib)、舒尼替尼(Sunitinib)和索拉菲尼(Sorafenib)，此类FLT3抑制剂特异性不强且不良反应较多。其中被FDA和欧盟批准用于AML治疗的是米朵妥林(Midostaurin)。奎扎替尼(Quizartinib)是二代FLT3激酶抑制剂，临床试验显示奎扎替尼治疗复发/难治AML取得较好的疗效。

2.IDH1/2

IDH1/2是催化异柠檬酸氧化生成α酮戊二酸(α-KG)的关键代谢酶，年在AML中首先发现。靶向抑制剂Ivosidenib(IDH1抑制剂)和Enasidenib(IDH2抑制剂)分别对IDH1与IDH2突变AML具有治疗作用。恩西地平（Enasidenib）是一种口服的靶向IDH2突变选择性抑制剂，对RQ和RK均有抑制作用，也是首个IDH突变抑制剂。于年8月被FDA批准。Ivosidenib(IDH1抑制剂)临床试验正在进行，期待可以得出满意的效果。

3.BCL-2抑制剂

BCL-2是BCL-2蛋白家族的一员，通过线粒体膜通透性的改变参与细胞凋亡的调控，AML在内的多种血液恶性肿瘤的共同机制是BCL-2蛋白过度表达，导致抗凋亡通路异常，选择性抑制BCL–2可导致AML细胞的死亡。Venetoclax(VEN，ABT)是一种选择性、强效、口服的小分子BCL-2抑制剂。最近，因VEN联合低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物(HMA，阿扎胞苷或地西他滨)在老年AML的治疗中取得了令人振奋的结果，于年11月被FDA快速批准用于不耐受化疗的初发老年AML患者及复发难治患者。

4.CD33单抗

CAR-T是一种治疗血液肿瘤的新型免疫疗法。CD19仅在成熟B细胞表面限制性表达，因此CD19CAR-T在B细胞恶性肿瘤中已显示了非常好的临床疗效。CD和CD33为目前AML最具潜力的治疗靶点，约90%患者的AML细胞表面表达CD33，且其在正常造血干细胞表面少有表达，因此CD33可成为AML治疗的重要靶点。CD33单抗GO在年获批FDA治疗复发AML，后又因被证实增加了死亡率，于年退市。年GO再度获批用于治疗CD33阳性的成人初诊AML。

5.CPX-

CPX-是阿糖胞苷与柔红霉素混合的脂质体，根据目前临床试验报道提高了缓解率和总体生存率。

年是AML靶向治疗史上具有划时代意义的一年，FDA批准了4个新药，分别为FMS样酪氨酸激酶(Fms-liketyrosinekinase-3，FLT3)抑制剂米哚妥林(midostaurin)、IDH2抑制剂恩西地平(enasidenib)、柔红霉素和阿糖胞苷脂质体CPX、重新启用CD33单抗吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin，GO)。其中，米哚妥林和CPX可作为一线治疗，恩西地平可作为挽救治疗，GO则二者均可。

总结：新的靶向药物为AML的治疗带来了新的选择。但除了BCL-2抑制剂的应用不需要依据靶点突变结果，现有很多药物如FLT3抑制剂、IDH抑制剂、RUNX1抑制剂都需要依据一代、二代测序或多重基因表达谱分析的结果来选择，目前这些检测耗时较长，尚有待改进。另外，新的靶向药物是单药还是与化疗联用，达到缓解后是继续维持还是桥接移植，长期应用不良反应如何，这些问题都是值得