魏旭东教授研究荟萃之82沙利度胺联合

艾昊米瑞华陈琳袁芳芳尹青松汪萍魏旭东宋永平

老年急性髓系白血病化疗效果差，大多不能接受造血干细胞移植，靶向治疗仅部分病人可以应用，难治复发病例更缺乏有效的治疗手段。我们探索性的应用沙利度胺联合干扰素、白细胞介素-2即“干白沙”方案治疗复发难治急性髓系白血病,获得一定疗效，已治疗13例病人中，达CR1例，CRi4例，PR3例，NR7例，总体有效率53%，且部分病例持续缓解达1~2年。

病例临床特点

病例1：

女，60岁，因“间断发热、乏力1月余”为主诉于年8月29日收住我院。患者入院1月余前无明显诱因出现发热，体温波动在38℃左右，伴乏力，活动后加重，医院予以抗感染治疗效果差，并进行性出现鼻衄、牙龈出血及双下肢皮疹，为进一步诊治转入我院。入院查体：T38.2℃，中度贫血貌，皮肤粘膜散在瘀点、瘀斑，胸骨压痛明显，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张，肝、脾肋下未触及。血常规示：WBC1.95×/L，Hb65g/L，PLT90×/L；胸部CT示：双肺肺纹理增粗并可见散在“斑片状”密度影；骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原粒细胞占24%，POX阳性；流式细胞术示：异常细胞群约占44.26%，表达CD、CD33、CD34、HLA-DR、CD13，部分表达MPO、CD9。染色体示：46，XX[20]；C-kit、FLT3-ITD/TKD、NPM均阴性。临床诊断：急性髓系白血病-M2a伴肺部感染。

以抗感染治疗并于.9.1予以CHAG预激方案诱导治疗，10.4复查血常规示：WBC3.25×/L，Hb72g/L，PLT×/L，骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原粒细胞占4%。10.4予以DA方案巩固治疗，治疗结束患者血象恢复缓慢并再次出现肺部感染；11.8复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原粒细胞3%，11.12再次予以CHAG预激方案治疗，12.16复查血常规示：WBC1.54×/L，Hb79g/L，PLT50×/L，骨髓象：有核细胞增生活跃，原粒细胞9%。.1.2血常规示：WBC1.99×/L，Hb95g/L，PLT57×/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，原粒细胞22.5%，提示复发。

.1.4予以沙利度胺片mgqNP.O,干扰素a-2b针万uIHqod，白介素II50万UIHqd。1.20复查骨髓象：有核细胞增生减低，原粒细胞2.0%。2.5复查血常规示：WBC2.01×/L，Hb97g/L，PLT25×/L，骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原粒细胞2.0%。2.14复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原粒细胞1.4%。6.12复查骨髓象示：有核细胞增生活跃，原粒细胞占1.4%，期间患者病情平稳，多次复查骨髓象均处于完全缓解期。.2.20复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原粒细胞1%。目前院外“干白沙”方案治疗中，病人生活质量好，已持续缓解达2年余。

病例2：

女，40岁，因“乏力、鼻衄伴间断发热半月”为主诉于年9月17日收住我院。患者2周前无明显诱因出现间断发热，体温波动在38℃左右，伴鼻衄，医院查血常规示：WBC0.86ⅹ/LHGB73g/LPLT20ⅹ/L;骨髓象：增生明显活跃，原始粒细胞占91.2%；丙肝病毒抗体阳性，为进一步诊转入我院。入院查体：T38.5℃，重度贫血貌，皮肤黏膜及巩膜轻度黄染，无出血，咽轻度充血，扁桃体无肿大，胸骨压痛明显，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音。心率90次/分，律齐。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。血常规示：WBC0.86×/L，Hb57g/L，PLT19×/L；血ALTU/L,ASTU/L,TBIL67umol/L,IBIL54umol/L；骨髓象(胸骨)：增生明显活跃，原粒占9.2%，可见76.4%的原始巨核细胞，细胞体积偏小，形态较规则，胞浆量少，可见细小伪足状或絮状突起，可见较多小巨核。流式细胞术示：异常细胞群约占45.6%，表达CD、CD38、CD11b、、CD13、CD，强表达CD33，弱表达CD34、HLA-DR、CD4、CD7。染色体核型：46，XX。骨髓细胞分子生物学分析：AML-ETO、BCR/ABL、MLL融合基因均阴性；FLT3-TKD、NPM均阴性；FLT3-ITD阳性。丙肝RNA定量：7.07ⅹIU/ml。HCV基因分型检测：2a型。临床诊断：1、急性髓系白血病-M7伴FLT3-ITD阳性2、丙型病毒性肝炎-2a型3、上呼吸道感染。

遂予以哌拉西林他唑巴坦针抗感染，同时予以利巴韦林针抗病毒治疗，.9.23予以索拉非尼联合HAA方案诱导治疗。9.30骨髓象：增生减低，可见12%原始巨核细胞。10.17髓象示：增生稍减低，可见1%原始巨核细胞。血象逐渐恢复。出院期间予以聚乙二醇干扰素a-2a针ug，皮下注射一次。10.28骨髓象：增生明显活跃，原始巨核细胞占10.2%。10.31予以索拉非尼联合CHAG方案再诱导化疗，同时积极行同胞间配型。11.14骨髓象：增生减低，未见原始巨核细胞。12.01骨髓象：增生活跃，原始巨核细胞占7.4%。患者与其胞弟(HLA6/6),拟行异基因造血干细胞移植，但因丙型肝炎病毒拷贝数仍较高（血ALTU/L,ASTU/L,TBIL17umol/L,IBIL11.2umol/L；丙肝RNA定量：5.07ⅹIU/ml）未行异基因造血干细胞移植术。12.14骨髓象:增生活跃，原始巨核细胞占57%，提示再次复发。

结合患者丙型病毒性肝炎及急性白血病病情、经济情况及家属意愿，于.12.16予以索拉非尼mg/次，bidP.O，聚乙二醇干扰素a-2a，ug，皮下注射，每周一次，IL-万U，皮下注射，每日1次，沙利度胺片，mg，口服，每晚一次。.1.20复查骨髓象：增生减低，原始巨核细胞占12.2%；3.20复查骨髓象：增生活跃，原始巨核细胞占10%；丙肝RNA定量：2.3ⅹIU/ml；血常规示：WBC0.86×/L，Hb78g/L，PLT21×/L。

院外继续予以聚乙二醇干扰素a-2a，皮下注射，每周一次，联合索拉非尼、IL-2及沙利度胺治疗，并予以粒细胞集落刺激因子治疗。5.11复查骨髓象：增生活跃，原始巨核细胞占5%；WT1:0.10拷贝/有核细胞数；丙肝RNA定量：1.39ⅹIU/ml；血常规示：WBC1.5×/L，Hb89g/L，PLT68×/L。.7.28复查骨髓象：增生活跃，原始巨核细胞占0.5%;WT1:0.拷贝/有核细胞数；血常规示：WBC2.3×/L，Hbg/L，PLT95×/L；血ALT40U/L,AST29U/L,TBIL15.7umol/L,IBIL10umol/L；丙肝RNA定量：低于最低检测下限。期间患者病情平稳，多次复查骨髓象均处于完全缓解期。12.30复查骨髓象：增生活跃，未见原始细胞。目前仍予以沙利度胺联合聚乙二醇干扰素a-2a、白介素II治疗中，病情平稳，生活质量好，已持续缓解近1年。

诊治策略分析

Blum及Fehniger在各自报道中均发现雷那度胺单药及联合阿糖胞苷对难治性AML有一定疗效。Martin等2年在BLOOD发表文章，对20例老年难治复发AML进行单药沙利度胺治疗，4例获得部分缓解。Thomas等3年在英国血液学杂志报告一个II期临床试验，应用单药沙利度胺治疗16例难治复发AML，结果1例病人达完全缓解并持续3年。Hill八十年代也用单药干扰素治疗一例老年AML达完全缓解。

结合前期利用沙利度胺联合干扰素治疗难治复发套细胞性淋巴瘤的成功经验，我们应用沙利度胺联合干扰素和白细胞介素II，首创了“干白沙”方案，试图靠三者的联合作用协同，探索出治疗难治复发AML的一种方法，我们运用此方案治疗13例复发难治性AML看，CR1例，CRi4例，PR3例，NR7例，总体有效率达53%，且两个病例持续缓解达1~2年。从而取得了确切的疗效。

此两例患者诱导、巩固及再次诱导方案选择、疗效及复发时间综合评估为复发难治性AML。考虑患者体质差，化疗后血象恢复缓慢并伴随其他并发症，对化疗药物敏感度下降及难以耐受高强化度疗等特点，我们采用沙利度胺联合干扰素、白介素II免疫综合方案诱导治疗例1患者，1月后复查骨髓提示增生明显活跃，原始粒细胞比例由22%降至1.4%，目前患者达CRi，且已正常生活2年余，且残留病相关指标比例逐渐降低。而例2患者在服用索拉非尼且接受多次大剂量化疗复发并伴有丙型病毒性肝炎的基础上，利用沙利度胺、聚乙二醇干扰素a-2a、白介素II治疗，1月后复查骨髓提示原始细胞比例由57%%降至12.2%，4月后达CRi，目前患者达CRi，且已正常生活1年余，同时回顾两例患者治疗期间时均未发现明显肝肾毒性及重症感染。

我们也对联合沙利度胺和干扰素联合作用机制进行了初步研究，发现两者联合增强Kasumi细胞凋亡，并抑制kasumi细胞自分泌VEGF。

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