华盛顿大学癌症基因预测治疗反应

　

在高度致死型白血病中，癌症基因预测治疗反应

由圣路易斯华盛顿大学医学院领导的新研究表明，患有急性骨髓性白血病（AML）的患者，其携带TP53突变癌细胞，导致治疗效果比预想的差。如果用地西他滨治疗可能寿命更长。

携带TP53突变癌细胞的患者对温和化疗有反应

罗伯特波士顿

地西他滨是一种药力不是很强的化疗药物。该研究的第一作者，JohnWelch医学博士与PhillipHoughton合影，图中，他正在接受AML治疗。

或许能延长生命

根据其癌症的遗传谱，最致命形式的急性骨髓性白血病（AML）患者，即使使用攻击性化疗，通常在诊断后存活4至6个月。但是新的研究表明，这种患者，矛盾的是，如果他们接受一种药力温和的化疗药物，可能活得更长。

用药力不强的药物，地西他滨，并不能治愈癌症。但出乎意料的是，AML患者的白血病细胞（恶性肿瘤基因中携带的TP53突变癌细胞），在用地西他滨治疗后，病情始终得到缓解。他们的平均生存期超过了一年。

该研究由圣路易斯华盛顿大学医学院的一个科学家团队于11月24日在《新英格兰医学杂志》上发表。

在AML中，治疗涉及强化化疗以尝试杀死患者的白血病细胞并使癌症缓解。如果成功，随后的骨髓移植也许可以治愈癌症，但是这种治疗方案仅推荐用于具有高复发风险的患者，因为该方案可导致严重的并发症，甚至死亡。

非一般的化疗

“真正独一无二之处是所有参与TP53突变研究的患者对地西他滨有反应，病情都取得了初步缓解，”这项研究的资深作者，TimothyJ.Ley医学博士,theLewisT.和RosalindB.Apple医学博士说道，并指出，在AML，TP53突变与极差的治疗效果相关。“使用标准的攻击性化疗，我们只有约20％至30％的患者获得缓解，而化疗是有机会用额外的治疗方法治愈患者的关键的第一步。

“调查结果需要通过一个更大的试验进行验证，”Ley补充说，“但他们认为，TP53突变能够可靠地预测病人对地西他滨的反应，有可能延长这种超高危患者组的生命，并且在一些可能不是候选人的患者中提供移植桥梁。

不是一种疾病

在随后的一篇社论中，华盛顿大学医学中心和西雅图的弗雷德·哈金森癌症研究中心的AML专家ElihuEstey医学博士，指出，AML不是一种疾病，而是许多疾病，每种疾病都由不同的基因突变驱动。他说，目前试验的结果指出，我们不可避免地需要更换大型癌症进行临床试验，用更小的试验（甚至涉及患者的亚组）评估同类药物治疗，使治疗靶向其特异性突变。

预测治疗反应

目前的研究涉及在华盛顿大学医学院——医院（Barnes-JewishHospital）的塞特癌症中心（SitemanCancerCenter）和芝加哥大学的名接受地西他滨治疗的患者。患者的类型有AML（骨髓癌）或骨髓增生异常综合征（MDS），MDS是一组经常发展为AML的血癌。今年，居住在美国的大约有20,人将被诊断患有AML，并且至少11,人死亡将归因于该疾病。

地西他滨通常给予年龄较大的AML或MDS患者，因为其毒性比标准化疗更低。但少于半数获得该药物的患者病情达到初始缓解，因此研究人员想要确定患者癌细胞中的特异性突变是否可以预测其对治疗的反应。

研究人员，包括华盛顿大学McDonnell基因组研究所的共同第一作者AllegraA.Petti博士，对患者癌细胞中的所有基因进行测序或分析选择癌症基因。为了寻找破碎、丢失或重排的染色体，他们还进行标准测试。然后，研究人员将这些分子标记与治疗反应相关联，以鉴定可能受益于地西他滨的患者亚组。

研究结果

在研究的患者中，46％使用地西他滨病情达到了缓解。但是，值得注意的是，所有携带白血病细胞TP53突变的21例患者，病情得到缓解。

基于患者癌细胞中广泛的染色体重排，如果他们被认为具有“不利的风险”预后，那么患者也可能对地西他滨有反应;许多患者也有TP53突变。事实上，66％的不利风险患者使用地西他滨，病情获得缓解，而34％的患者预后更好。

挑战

“目前使用地西他滨的挑战是需要知道哪些患者最有可能反应，”共同作者阿曼达·卡森（AmandaCashen）医学副教授医学博士说。他领导了老年AML患者的早期地西他滨临床试验。“这项研究的价值是综合突变分析，帮助我们找出哪些患者可能受益。这些信息打开了使用地西他滨更有针对性地治疗不仅是老年患者，而且还年轻的携带TP53突变的患者的大门。“

第一作者JohnWelch博士，医学助理教授，补充说：“重要的是要注意，在这个相对较小的研究中，预后极差的患者具有与面临更好预后的患者相同的生存结果，这是令人鼓舞的。我们还不明白为什么携带TP53突变的患者一致对地西他滨有反应，并需要更多的工作来理解这一现象。“

地西他滨的应答通常是短命的，但是缓解通常持续约一年。地西他滨不能完全清除携带TP53突变的所有白血病细胞，并且这些细胞总是变得对药物具有抗性，导致复发。

“地西他滨的缓解通常不会持续很长时间，这种药物不能治愈癌症，”Ley解释说。“但是对地西他滨反应的患者的活力比用攻击性化疗所预期的要长，这可能意味着一些东西。有些人能活一两年，生活质量很好，因为化疗毒性不是太强。

存活率

大约10％的AML患者在其白血病细胞中携带TP53突变。在具有这样的突变的研究的患者中，存活期中位数为12.7个月——这与没有突变的患者中（观察到15.4个月的生存率）没有显着差异，并且长于使用攻击性疗法治疗的患者（观察到一般存活4至6个月）的存活率。

地西他滨在年被FDA批准作为MDS的一种治疗方法，但肿瘤学家通常将其作为AML的治疗药物，特别是在老年患者中。AML通常发生在人的60岁中期;本研究中的平均年龄为74岁。

未来

“我们现在正计划一个更大的试验来评估地西他滨在所有年龄段携带TP53突变的AML患者的效果”Welch说。“令人兴奋的是，我们认为我们可能有一种疗法，有可能改善这组高危患者的反应率。

编辑：TomChen

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