文献速递纳米材料如何在治疗急性髓系白

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研究背景及内容

急性髓系白血病（AML）是一种高致死性的血液系统恶性肿瘤。化疗是临床广泛采用的治疗方法，然而化疗面临选择性差、正常组织的毒副作用、患者易复发与转移等棘手的问题。因此，探索新的治疗策略具有重要的意义。

为了解决化疗药物对肿瘤细胞不能精准地特异性识别、系统毒性、肿瘤浸润与转移等问题，近日东南大学生物科学与医学工程学院的生物医学纳米技术研究团队提出了针对AML耐药复发相关靶点CXCR4和CD44治疗AML的新思路，该策略一方面增强了化疗药物在肿瘤细胞的累积，另一方面抑制了AML细胞对骨髓基质细胞的粘附、迁移及肝脾等靶器官的浸润。

结果展示

图1CXCR4拮抗多肽E5和HA双靶向修饰的酸敏感普鲁士蓝载药体系（DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs）治疗AML示意图

在此项研究工作中[1]，作者基于PBNPs展开后续实验研究，首先在普鲁士蓝纳米颗粒表面吸附酸敏感聚乙二醇-聚乙烯亚胺（mPEG-d-PEI），赋予普鲁士蓝载药体系优秀的溶酶体逃逸能力和pH响应的药物释放能力。由于mPEG-d-PEI中存在大量的活性氨基，该吸附反应也克服了PVP修饰的PBNPs表面难以功能化的困难，为靶分子CXCR4拮抗多肽（E5）和透明质酸（HA）的功能化做出了贡献。作者在最后完成了柔红霉素（DNR）的负载，值得注意的是，配体分子的枝接对DNR的负载量并未产生明显的影响。该载药体系较理想地集“生物相容性、血液长循环能力、AML细胞靶向性、杀伤效果、髓外浸润抑制”等性能于一体，为未来AML的靶向治疗提供了新思路。

图2不同配体修饰的PBNPs的理化性质表征

紫外吸收光谱和荧光发射光谱表明DNR成功负载于纳米颗粒。药物释放实验结果显示，不同配体修饰的载药PBNPs均呈现pH敏感的DNR释放。在酸性环境下，一方面药物中的氨基发生质子化会加速药物的逸出，另一方面酸敏感mPEG-d-PEI中PEG的脱落也会加快药物的扩散。

图3不同配体修饰的载药PBNPs的表征及不同pH条件下药物释放性能考察

作者通过流式细胞术、ICP-MS、激光共聚焦显微镜和生物电镜4种不同的实验技术手段对双靶向载药PBNPs的细胞摄取能力进行了评估。较单靶向PBNPs而言，双靶向PBNPs表现出增强的HL60细胞内化效果。此外，抑制实验结果显示HL60细胞内化双靶向PBNPs的机制为CD44和CXCR4受体介导的内吞作用。

图4不同配体修饰的载药PBNPs的细胞摄取效果评估

图5不同配体修饰的载药PBNPs对HL60细胞活性的影响

双靶向PBNPs增加HL60细胞对药物的摄取，进而诱导HL60细胞的凋亡。作者通过CCK-8、活细胞染色和流式细胞术方法评估了双靶向PBNPs对HL60细胞活性的影响。图5结果提示，较单靶向PBNPs而言，双靶向PBNPs表现出增强的HL60细胞杀伤效果。这一结果与细胞摄取结果相一致。

图6体内实验评估不同配体修饰的载药PBNPs对AML的治疗效果

作者通过尾静脉注射HL60细胞，构建了NOD/SCID的AML小鼠模型。造模成功后，尾静脉注射不同配体修饰的载药PBNPs治疗3周，分离AML小鼠的肝和脾组织用于后续HE和免疫组化观察。此外，收集AML小鼠的外周血、骨髓及脾脏，裂解红细胞后，用CD33抗体标记HL60细胞，流式上机检测CD33阳性细胞比例，评估治疗效果。另外，记录小鼠的脾重量、体重及生存期。图6结果表明，双靶向PBNPs治疗组各样本中HL60比例最低，提示双靶向PBNPs治疗效果最佳。

图7HE和免疫组化评估不同配体修饰的载药PBNPs对AML的治疗效果

图7结果表明，双靶向PBNPs治疗组AML小鼠的肝和脾未见明显的肉眼可见的HL60浸润，提示双靶向PBNPs可以抑制AML细胞的肝脾浸润和转移。

总结展望

本文开发了一种可以增强AML细胞杀伤效果并抑制其转移的双靶向的酸敏感普鲁士蓝载药体系DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs。DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs可以增加HL60细胞对药物的内化，增强促HL60细胞凋亡作用、抑制骨髓基质细胞介导的HL60细胞迁移和粘附。此外，作者通过NOD/SCID的AML小鼠模型实验发现，较其它组而言，DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs表现出最佳的治疗效果，可以有效地抑制AML细胞在骨髓、外周血和脾脏中增殖。更重要的是，DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs可以阻止AML细胞对肝、脾的浸润转移，逆转脾脏肿大，并延长AML小鼠生存期。因此，DNR-loadedE5/HA-PP-PBNPs是一种有前途的AML治疗的策略。研究组之前的工作曾揭示了普鲁士蓝纳米粒颗粒（PBNPs）具有类过氧化物酶（POD）、类过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性，并于年首次阐明了PBNPs纳米酶抗氧化的机制，为氧化应激等相关疾病的治疗开辟了新视角[2]。基于此，后续将进一步探索普鲁士蓝纳米酶对化疗药物致器官毒性的保护作用，以期“双靶向”联合“纳米酶”为AML治疗未来走向临床提供切实可行方案。

该项研究工作已经发表在国际期刊ChemicalEngineeringJournal上（IF=11.），白慧媛博士是该论文的第一作者，东南大学生物科学与医学工程学院的张宇、顾宁教授以及中国医学科学院基础医学研究所许海燕教授是论文的共同通讯作者。

参考文献

[1]HuiyuanBai,TaoWang,FeiKong,MeichenZhang,ZhuoxuanLi,LinlinZhuang,MingMa,FangzhouLiu,ChenWang,HaiyanXu,NingGu,YuZhang,.CXCR4andCD44dual-targetedprussianbluenanosystemwithdaunorubicinloadedforacutemyeloidleukemiatherapy.ChemicalEngineeringJournal.,,.

[2]WeiZhang,SunlingHu,Jun-JieYin,WeiweiHe,WeiLu,MingMa,NingGu,YuZhang.PrussianBlueNanoparticlesasMultienzymeMimeticsandROSScavengers.J.Am.Chem.Soc.,,(18),-.

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