CART细胞疗法最新研究进展

CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显着的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。1.Science和Cell子刊：借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法doi:10./j.cels..08.;doi:10./science.abc寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中，来自美国加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的研究人员提出用“智能（smart）”细胞疗法破解这一难题的互补策略：除非被仅在癌细胞中同时出现的一组蛋白所激活，否则这些活的细胞药物会保持惰性。这种通用方法的生物学方面已经在WendellLim博士及其同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和美国国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室中探索了好几年。但是，他们的新研究通过将前沿的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这方面增加了一个强大的新维度。在第一篇发表在年9月23日的CellSystems期刊上的标题为“DiscriminatoryPowerofCombinatorialAntigenRecognitioninCancerTCellTherapies”的论文中，Lim实验室的成员与普林斯顿大学路易斯-西格勒综合基因组学研究所计算机科学家OlgaG.Troyanskaya博士的研究小组联手。通过使用机器学习方法，他们分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白的海量数据库。随后，他们筛选了数百万种可能的蛋白组合，以构建出一个蛋白组合目录，可用于精确地只靶向癌细胞，而不靶向正常细胞。

图片来自CellSystems,,doi:10./j.cels..08.。

在第二篇发表在年11月27日的Science期刊上的标题为“PreciseTcellrecognitionprogramsdesignedbytranscriptionallylinkingmultiplereceptors”的论文中，Lim及其同事们随后展示了如何将这些通过计算得出的蛋白数据用于推动设计有效和高度选择性的癌症细胞疗法。2.Science子刊详解：临床试验表明靶向GD2的CAR-T细胞有望治疗神经母细胞瘤doi:10./scitranslmed.abd在一项新的研究中，来自英医院和伦敦大学学院等研究机构的研究人员开发出一种旨在靶向癌性肿瘤的新型CAR-T细胞疗法，它在患有神经母细胞瘤（一种罕见的儿童癌症）的儿童身上显示出有希望的早期结果。相关研究结果发表在年11月25日的ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“Antitumoractivitywithouton-targetoff-tumortoxicityofGD2–chimericantigenreceptorTcellsinpatientswithneuroblastoma”。在这项原则性验证研究中，这些作者对患者自身的T细胞（一种免疫细胞）进行了基因改造，使之具备识别和杀死神经母细胞瘤细胞的能力。12名复发性或难治性神经母细胞瘤儿童接受了这种治疗，这是英国癌症研究中心资助的I期临床试验的一部分。这项研究是首批证明CAR-T细胞实现实体癌快速消退的研究之一。虽然有益效果只持续了很短的时间，但是它提供了重要的证据表明这种特殊的CAR-T细胞疗法可以作为未来治疗儿童实体癌的方法。3.新纯化方法有望降低CAR-T细胞的制造成本和毒副作用新闻来源：Newapproachtofightingcancercouldreducecostsandsideeffects澳大利亚南澳大学未来产业研究所博士生MonaElsemary开发出一种微流体方法来纯化嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）。CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞，也是突破性细胞免疫疗法的基础。CAR-T细胞疗法是一种利用患者免疫系统的力量来对抗癌症的变革性免疫疗法。

人淋巴细胞的电子显微图，图片来自Dr.Triche/NationalCancerInstitute。

Elsemary说，“CAR-T细胞疗法已经在治疗血癌方面取得了一些显着的成果，目前有大量国际研究正在努力将这一成功转化为针对实体癌的CAR-T细胞疗法。然而，CAR-T制造过程仍然存在重大障碍和成本高昂，这阻止了这种救命疗法的全部潜力得到实现。”这些问题包括细胞制剂中存在没有活力的细胞和细胞碎片，以及通常用于CAR-T细胞产品冷冻和储存的冷冻保护剂（比如二甲基亚砜）。这种微流体方法是由南澳大学的BenjaminThierry教授及其团队与悉尼科技大学BenjaminThierry副教授合作开发的，可以在30分钟内剔除CAR-T细胞产品中70%以上的死细胞，并让细胞活力平均提高20%。此外，超过90%的冷冻保护剂二甲基亚砜被去除---所有这些都不会对这些细胞的质量和功能产生不利影响。4.CancerCell综述文章解读！如何对CAR-T细胞工程化修饰开发新一代的癌症疗法？doi:10./j.ccell..07.日前，一篇发表在国际杂志CancerCell上题为“EngineeringCAR-TCellsforNext-GenerationCancerTherapy”的综述文章中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们论述了如何对CAR-T细胞进行工程化修饰以用作新一代的癌症疗法。经过工程化修饰能表达具有肿瘤特异性的嵌合抗原受体（CARs）的T细胞在治疗恶性血液肿瘤患者方面取得了显着的疗效，同时还给过继细胞疗法（adoptivecelltherapy）研究领域带来了革命性的突破，然而实现CAR-T细胞更广泛的治疗性应用还需要多层次的工程化方法来提高治疗的疗效和安全性，尤其是由于实体瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的生物复杂性常常会给其治疗带来独特的挑战性，这篇综述文章中，研究人员论述了如何通过工程化修饰CAR蛋白、T细胞、T细胞和TME中其它组分之间的相互作用来改善CAR-T细胞疗法的最新策略。嵌合抗原受体（CARs，chimericantigenreceptors）是一种合成性的受体，其能促进T细胞以一种主要组织相容性复合体（MHC）依赖性的方式来识别肿瘤相关抗原（TAAs）。以泛B细胞标志物CD19为靶点的CAR-T细胞在治疗难治性B细胞恶性肿瘤方面能表现出前所未有的反应率，同时其也成为了首个获得美国FDA批准的基于遗传修饰的细胞疗法；然而，开发治疗非B细胞恶性肿瘤的有效CAR-T细胞疗法还需要更为复杂的工程化手段来克服肿瘤的防御性机制，比如免疫抑制、抗原逃逸和进入实体瘤的物理屏障等；这篇文章中，研究人员旨在重点