ASCO年报免疫疗法之外,飞速发展的其他

▎药明康德/报道

今日，美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了年报。在这份名为《临床癌症进展》的年报中，ASCO为我们整理了过去一年中，在以患者为导向的癌症治疗上，所取得的富有潜力的进展。这些进展反映了当下癌症研究的面貌，也反映了我们对癌症的理解正在发生飞快的变化。

在年11月到年10月的这段时间，FDA批准了8款全新的癌症疗法，并扩大了12项适应症。在这些批准中，包含了治疗膀胱癌和多发性骨髓瘤的免疫疗法，也包括了针对肺癌、肾癌、慢性淋巴性白血病、头颈癌、多发性骨髓瘤的靶向疗法。可以说，在免疫疗法取得巨大成功的年，基于精准医学的其他疗法，同样让我们看到了惊喜。

靶向疗法进展一览

20年来，首款治疗急性骨髓性白血病的潜在疗法

急性骨髓性白血病（AML）是成人与儿童中第二常见的白血病。年，全美大约有人确诊患有此项疾病。这一类癌症非常难治，能存活到5年以上的患者比例不足27%。然而，自年代以来，研究人员就没有在这项疾病的治疗上取得明显进展。这一困境直到年才被打破。研究人员们发现，大约有三分之一的AML患者体内带有FLT3基因的突变，导致他们的病情难以预测，且极易复发。

在一项大型的临床试验中，研究人员将初治的AML患者分为两组，一组接受标准的化疗，另一组则在化疗之外，再接受midostaurin的治疗。Midostaurin是一种能够靶向FLT3的分子，研究人员希望他能改善AML患者的预后。试验的结果正如同他们的预料。那些接受了组合疗法的患者，中位数生存期高达75个月，而只接受了化疗的患者，中位数生存期只有26个月。此外，接受midostaurin治疗的患者并没有出现更为明显的副作用。

靶向常见标志物，改善急性淋巴性白血病复发情况

年，全美约有名成人确诊患有急性淋巴性白血病（ALL）。尽管大部分患者在治疗后，症状出现了缓解，但很多人还是难逃脱复发的命运。因此，他们急需更为有效的治疗手段。

对于ALL复发的年老患者来说，inotuzumabozogamicin有望取得好的疗效。Inotuzumabozogamicin是一种抗体药物偶联物，它的一端是一种叫做卡奇霉素（calicheamicin）的强力抗癌药物，另一端则是能够靶向CD22分子的抗体。由于CD22在超过90%的B细胞ALL患者肿瘤中存在，这些抗体能很好地将卡奇霉素递送到白血病细胞上。

在一项后期的临床试验中，inotuzumabozogamicin的疗效得到了很好的验证。与标准的化疗（29%）相比，接受inotuzumabozogamicin治疗的患者完全缓解率高达81%，翻了不止两倍。与此同时，这些患者病情恶化所需的时间也更长。目前，研究人员仍需要解决它在肝脏中造成的副作用。但人们相信，它有望成为复发性或难治性B细胞ALL的一个新治疗方案，为老年ALL患者带来希望。

治疗晚期，ALK阳性的非小细胞肺癌

大约有3%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC）带有ALK突变阳性，这意味着ALK基因会发生重排。年，FDA批准了首个针对ALK阳性肿瘤的药物crizotinib。尽管它能够缩小许多患者体内的肿瘤，但大部分患者会在治疗后的一年内出现复发。

为了应对这一挑战，研究人员正在研发下一代ALK抑制剂。其中，alectinib是最有潜力的药物之一。在一项早期临床试验中，那些出现crizotinib抗性的晚期NSCLC患者（包括出现脑部转移的患者）来说，有48%出现了响应，中位数响应时长达13.5个月。

值得一提的是，在那些肿瘤转移到脑部的患者中，有75%的患者出现了肿瘤缩小，这非常让人振奋。要知道，常规的化疗对中枢神经系统的作用有限，响应率只有45%。在年末，FDA批准alectinib上市，治疗ALK突变阳性的NSCLC患者。他们一般已对crizotinib产生了耐受，或在crizotinib的治疗后病情出现了恶化。

在另一项正在进行的晚期临床试验中，研究人员发现，alectinib还有望给初治ALK突变阳性的NSCLC患者带来好处。在研究中，接受alectinib治疗的患者有82%出现了肿瘤的缩小，而接受crizotinib治疗的患者肿瘤缩小率只有79%。另外，前者出现疾病恶化的风险要比后者低66%。更关键的是，alectinib的副作用比crizotinib要小。比较这两款药物的另一项全球性3期临床试验正在进行中。

延缓多发性骨髓瘤进展的新药

多发性骨髓瘤是浆细胞的癌化。这些浆细胞会抑制骨髓中其他正常细胞的生长，导致贫血、频繁出血、抗感染能力下降等后果。年，全美大约有人确诊患有该疾病。多发性骨髓瘤往往会在治疗后复发，只有不到一半的患者能活过5年以上的时间。

在一项晚期临床试验中，研究人员发现一种组合疗法有望能改善复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。这一组合疗法将全新的daratumumab加入到了常规的bortezomib与dexamethasone中。

Daratumumab是一种靶向浆细胞上CD38的抗体，也是具有双重抗癌效果的几个疗法之一：它能直接摧毁癌细胞，也能促使免疫系统对肿瘤进行攻击。年，它已经获得了FDA的加速批准，治疗多发性骨髓瘤。

研究人员发现，当他们把daratumumab加入到常规的疗法中后，疾病出现进展的风险下降了70%。此外，部分缓解率从29%提高到了59%，完全缓解率从9%上升到了19%。

治疗晚期乳腺癌的新型靶向疗法

在乳腺癌中，激素受体（ER）阳性是最为常见的一类亚型。尽管激素疗法已成为激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性，乳腺癌发生转移的患者的治疗标准，它的临床效果依然有限，药物耐受也是一个巨大的挑战。

年，研究人员报道了一项大型临床试验的最新进展。这项试验评估的对象是palbociclib，一种能抑制CDK4和CDK6的药物。CDK4/6抑制剂是最新的靶向疗法之一，在未来可能对多种类型癌症的治疗有着重要意义。

该试验招募了ER阳性、HER阴性的转移性乳腺癌患者，她们在先前的激素疗法中收效甚微，病情出现了恶化。研究人员将她们分为了两组，一组继续接受标准激素疗法，一组接受激素疗法与palbociclib的组合。试验发现，接受palbociclib治疗的患者，病情出现恶化的中位数时间为9.5个月，比对照组的4.6个月显著要长。大约有三分之二的患者从治疗中受益，有四分之一的患者出现了肿瘤缩小等现象。更关键的是，palbociclib的疗效与激素疗法的耐受性、ER水平、PIK3CA突变情况都无关。但在疗效之外，palbociclib也会带来贫血、中性粒细胞减少等副作用。

在另一项临床试验中，palbociclib也在和激素疗法一道，治疗晚期乳腺癌患者。在这项研究里，palbociclib与激素疗法形成的组合疗法，将病情恶化发生的中位数时间从14个月延长到了25个月，为患者争取到了近1年。

年2月，FDA批准了palbociclib与fulvestrant的组合疗法，治疗那些在激素疗法后出现病情进展的乳腺癌患者。

更多治疗晚期肾癌的有效疗法

年，全美大约有名成人患者经诊断患有肾癌。其中，肾细胞癌（RCC）是最为常见的类型。确诊后，大约有三分之一的RCC患者会出现转移，而一旦发生转移，患者的5年生存率就只有12%。

对肾癌生物学的理解促生了两条新的分子通路——血管上皮生长因子受体（VEGFR）与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。这两条通路自从10年前被引入治疗以来，患者的中位数生存期从1年延长到了3年。目前，治疗复发性晚期肾癌患者的标准疗法是VEGFR抑制剂axitinib与sorafenib，以及mTOR抑制剂everolimus。

年，研究人员报道发现了更多能治疗复发性RCC的潜在靶向疗法。其中，cabozantinib作为口服疗法，能够抑制MET，VEGFR2与AXL等癌细胞中的不同靶点。与标准疗法everolimus相比，cabozantinib将患者的中位数总体生存期从16.5个月延长到了21.4个月。此外，接受cabozantinib治疗的患者，病情出现进展的风险下降了49%，肿瘤缩减率从3%上升到了17%。基于这项试验，FDA在年批准cabozantinib上市。

另外，研究人员也在寻找更好的VEGFR抑制剂，治疗术后有高风险复发的晚期RCC患者。目前，大约有40%的3期RCC患者会在术后出现复发，他们急需一个标准的治疗方案，而我们也看到了曙光。在一项名为S-TRAC的试验中，3期RCC患者在术后被分为了两组，一组接受sunitinib，另一组则接受安慰剂。研究人员发现，sunitinib能抑制VEGFR在内的多个靶点，经治的患者出现病情恶化的中位数时间为6.8年，高于对照组的5.6年。然而在另一项大型临床试验ASSURE中，研究人员却发现sunitinib和安慰剂相比，无法显著延长无疾病生存期（disease-freesurvival）。因此，研究人员还需要更多数据，来验证sunitinib的疗效。

卵巢癌的潜在新疗法

复发性卵巢癌患者的生存期仅有12-18个月，因此她们需要更好的疗法。年的一些研究有望带来治疗这种难治疾病的新思路。在一项早期的临床试验中。10名受试者中的4名在接受IMGN(mirvetuximabsoravtansine)治疗后，肿瘤出现了缩小。这对她们意义非凡——在先前的治疗中，她们已经对标准铂类化疗产生了耐受。

IMGN这种疗效神奇的药物同样属于抗体药物偶联物。它的一侧是靶向叶酸受体α的抗体，这种受体在卵巢癌细胞上极为常见。IMGN的另一侧是一款叫做DM4的潜在抗癌药物，它能抑制细胞分裂和成长。

组合疗法进展一览

化疗放疗结合，延长神经胶质瘤患者生存期

年，科学家们报道了一项众人期待已久的研究结果——在研究中，2级神经胶质瘤患者被随机分为了两组，一组接受放疗，一组在放疗后接受PCV（procarbazine，CCNU与vincristine）化疗。研究发现，后者的中位数生存期得到了显著延长，从只接受放疗的7.8年，增加到了13.3年。此外，化疗的加入让疾病进展更为缓慢。在研究的第10年，同时接受了放疗与化疗的患者，只有21%出现了恶化，而这一数字在只接受放疗的患者中是51%。这项研究改变了人们对神经胶质瘤治疗的认识。目前，该组合疗法也已得到了人们的认可。

治疗儿童神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是儿童中第二大常见的实体瘤，也是婴儿中最常见的癌症。它从大脑外的神经细胞开始发病。在美国，每年大约有名儿童经诊患有此项疾病，大部分患者往往不满6岁。对于高风险的神经母细胞瘤来说，患儿们需要高强度的治疗，这包括了手术、化疗、放疗、自体干细胞移植等方法。尽管目前的疗法很多，仍然只有不到一半的儿童能在诊断后活过5年。

近期，一项研究有望带来转机。这项研究发现，进行第二轮自体干细胞移植，有望能改善这些儿童的处境。在该研究的进行的第三年，接受了2轮自体干细胞移植的患者，有61%没有出现复发。这一数字在仅接受了1轮自体干细胞移植的患者中，仅为48%。此外，前者的3年生存率（74%）也略高于后者（69%）。考虑到大部分神经母细胞瘤会在经诊后的2-3年内复发，这一结果暗示患者有望从第二轮自体干细胞移植中得到很好的收益，延长他们的总体生存期。为了验证这一想法，更多的研究必不可少。

结肠癌的位置：治疗时的考虑因素之一

一些结直肠癌患者的预后比另一些要好，这背后可能有一个出人意料的因素。根据一项大型临床试验的数据，对于晚期结直肠癌患者来说，倘若肿瘤发生在左侧，他们的寿命往往要比肿瘤发生在右侧的患者来的长。

在这项研究中，患者分别接受了FOLFOX或FOLFIRI两种化疗方案，以及两种标准的晚期结直肠癌靶向疗法cetuximab或bevacizumab。试验本身来看，这些疗法并没有产生生存期上的不同。但分析发现，肿瘤生长在左侧的患者，中位数生存期高达33个月，而肿瘤生长在右侧的患者，中位数生存期只有19个月。这一结果也得到了另一项独立研究的数据支持。在大型的数据分析中，研究人员找到了66个临床试验中的万名患者的资料，并发现，肿瘤长在左侧的患者，死亡风险要低上20%。

进一步的分析发现，对肿瘤在左侧的患者来说，cetuximab与FOLFIRI的组合疗法更为有效。而对肿瘤生长在右侧的患者来说，多种疗法的效果都很有限。这个发现对医生做出了建议——在给出治疗方案前，或许我们应该了解患者肿瘤的位置。

化疗进展一览

两款药物增加胰腺癌患者生存时长

胰腺癌是一种难以诊断的癌症。因此，当病情确诊后，它往往早已扩散到身体的其他部位，无法通过手术一处。总体而言，只有29%的胰腺癌患者能在确诊后活过1年以上。作为全美第四大致死的癌症，胰腺癌在年夺去了条生命。

对那些诊断及时，还能进行手术摘除的患者来说，生存几率要大一些。在过去20年里，胰腺癌手术后的标准疗法是吉西他滨（gemcitabine）化疗，它能用来消灭残存的癌症细胞，减少复发风险。但吉西他滨的效果仍然有限，只有20%的患者能活过5年。

近期一项临床试验发现了第二种化疗药物卡培他滨（capecitabine）。与吉西他滨连用后，能延长患者的生存期。研究发现，在使用组合化疗方案后，患者的5年生存率从16%上升到了29%。这些结果带来了新的治疗标准，它们也被FDA批准，治疗多种癌症。

急性骨髓性白血病：老药新用，延长生存期

在现有的疗法中，患有急性骨髓性白血病（AML）的患者在确诊后往往只有6个月的生存期，这一点在过去几十年里都没有改变。但去年，一项充满前景的化疗方案问世了。

这款方案叫做CPX-，由包裹着cytarabine与daunorubicin的脂质体组成，它能更好帮助化疗药物进入白血病细胞。在一项研究中，接受CPX-治疗的患者生存期延长了4个月，而这仅仅是由给药方式的不同所导致的。在研究的第二年，接受CPX-治疗的患者中有31%依然存活，这一数字在标准化疗组中仅为12%。因此，FDA为CPX-颁发了突破性疗法认定，治疗AML患者。

激素疗法进展一览

长期激素疗法降低乳腺癌复发风险

对于早期，ER阳性的乳腺癌患者来说，肿瘤有可能在数年后卷土重来。为了降低复发的风险，许多女性在手术后选择进行激素疗法。年，研究人员发现，将一种叫做芳香酶抑制剂的激素疗法的使用时间从5年延长到10年，可以降低乳腺癌复发的风险。

在这项研究中，患有早期乳腺癌的绝经后妇女经受了5年的芳香酶抑制剂治疗。随后，她们被分为两组，一组继续接受芳香酶抑制剂letrozole的治疗，另一组接受安慰剂的治疗。研究人员发现，前者的乳腺癌复发率比对照组下降了34%。此外，前者的5年生存率为95%，略高于后者的91%。

这些结果对于全球数百万患有乳腺癌的妇女来说，是非常关键的。这能让她们更好地与医生沟通，讨论自己是否需要进行额外的激素治疗。

后记

年，ASCO将年度突破再次颁发给了肿瘤免疫疗法。但在本份年报中，ASCO也用很大的篇幅，报道了肿瘤免疫疗法之外，人类取得的多项进展。这也从侧面提醒这我们，肿瘤治疗依旧有着极为广阔的天地。我们期待看到更多创新疗法问世，帮助人类早日攻克癌症。

参考资料：

[1]AdvancesinCancerTreatmentBeyondImmunotherapy