魏旭东教授研究荟萃之二急性白血病的

　

索拉非尼联合化疗治疗FLT3-ITD阳性

急性髓系白血病九例报告并文献复习

刘莎魏旭东尹青松米瑞华张龑莉汪萍艾昊赵慧芳韩利杰宋永平

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是Ⅲ型受体酪氨酸激酶（RTK）家族成员，作为酪氨酸激酶受体在造血干/祖细胞的生存和增殖中具有重要作用。FLT3-ITD(FLT3基因内部串联重复)突变阳性的急性髓系白血病（AML）患者常具有外周血白细胞及骨髓幼稚细胞比例高、预后差、易复发等临床特征，近年来，抑制其信号通路的靶向抑制剂成为新的研究热点。索拉非尼（sorafenib）是一种小分子多激酶抑制剂，可以抑制FLT3、c-kit、RAS/RAF/MEK/ERK信号通路、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，从而成为新型的靶向AML治疗药物。关于索拉非尼治疗FLT3-ITD阳性AML，国外已有系统的研究，国内仅有个案报道，现将我们应用索拉非尼联合化疗治疗的9例FLT3-ITD突变阳性AML患者报告如下并进行相关文献复习。

病例资料

1．患者基本情况：年5月到年6月我科收治的9例使用索拉非尼联合化疗治疗的FLT3-ITD阳性的AML患者，其中男4例，女5例，中位年龄48（18~74）岁。2例为初治患者，3例为难治患者，4例为复发患者。FAB分型：M56例,M23例。7例染色体为正常核型，4例合并NPM突变。接受索拉非尼治疗时外周血中位WBC27.68(1.18~.5）×/L，骨髓中位幼稚细胞比例为0.（0.~0.）。所有患者在接受索拉非尼治疗前均签署知情同意书。本医院伦理委员会讨论批准。这9例患者的临床特征及实验室检查见表1。

表19例索拉菲尼联合化疗治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）患者临床情况、治疗及转归

病例序号

性别

年龄

（岁）

分型

染色体核型

合并其他基因突变

治疗及转归

1

女

66

AML-M5

46,XX[5]

NPM1（+）

索拉非尼联合CHG达CR，索拉非尼联合IA及CHG巩固治疗2个周期，目前PFS58d

2

男

74

AML-M5

46,XY[7]

NPM1（+）

索拉非尼联合CHAG达CR，索拉非尼联合CHAG及IA巩固治疗2个周期，目前PFS60d

3

女

53

AML-M5

46,XX[15]

无

DA、CAT达CR，索拉非尼联合CLAG达CR，目前拟行allo-HSCT，PFS30d

4

男

40

AML-M2

46,XY[3]

无

DA、IA、CHG未达CR，索拉非尼联合CHAG治疗达PR，行allo-HSCT，移植后第10天造血重建，FLT3-ITD转阴，目前PFS67d

5

女

18

AML-M5

45,XX,-7,t(3;6)(q22;q26)[6]

无

DA、MA未达CR，索拉非尼联合CHG治疗达CR，索拉非尼联合IA及中剂量Ara-C治疗2个周期，目前拟行allo-HSCT，PFS62d

6

女

39

AML-M5早期复发

46,XX[15]

NPM1(+)

索拉非尼联合沙利度胺、干扰素、IL-2治疗达CRp，目前输注血小板维持治疗，PFS56d

7

男

38

AML-M2晚期复发

45,X,-Y,t(8;21)(q22;q22)[6]

无

索拉非尼联合沙利度胺、干扰素、IL-2治疗达CR，目前PFS50d

8

女

48

AML-M2晚期复发

46,XX[20]

NPM1（+）

索拉非尼联合CHAG达CR，索拉非尼联合CHAG巩固治疗1个周期后失访。PFS45d

9

男

48

AML-M5早期复发

46,XY[15]

无

索拉非尼联合MAC达CR，索拉非尼联合MAC、IA、中剂量Ara-C巩固治疗3个周期，目前PFS92d

2．化疗进程：索拉非尼起始用量为mg每日两次，口服，诱导缓解期间给药时间为第1~10、21~28天，巩固期间给药时间为第1~14天，用药期间根据患者外周血常规及耐受情况调整用量。化疗方案大多数采用蒽环类药物（柔红霉素、米托蒽醌、去甲氧柔红霉素）联合阿糖胞苷（DA/MA/IA）常规方案，部分配合高三尖杉酯碱进行诱导缓解，高龄或伴发感染患者采用含小剂量阿糖胞苷（10mg/m2）（CHG/CHAG）的预激方案。诱导缓解失败后，使用原方案或更改化疗方案再次诱导。完全缓解（CR）后，行巩固治疗或造血干细胞移植。具体化疗方案见表1。

3．疗效：依据文献标准评定疗效。9例患者接受索拉非尼联合化疗后7例(77.8%)达到CR，达CR的中位时间为38（31~52）d，达分子生物学缓解（FLT3-ITD转阴）的中位时间为56（42~74）d。其中1例复发患者达CR后巩固治疗1周期后失访，余6例定期复查骨髓象及分子突变，持续处于CR状态；1例达CRp（仅血小板未达CR标准），目前输注血小板维持治疗；另1例联合化疗达部分缓解（PR）后行allo-HSCT，目前无病生存。上述9例患者的中位无进展生存（PFS）时间为58（30~92）d。

4．不良反应：治疗过程中9例患者出现的Ⅲ~Ⅳ级血液学不良反应为骨髓抑制，WBC最低值的中位数为0.81（0.08~1.80）×/L，粒细胞缺乏中位时间18（14~30）d，HGB最低值的中位数为64（53~72）g/L，PLT最低值的中位数为12（6~30）×/L；非血液学不良反应主要为感染（7例）、恶心（5例）、胆红素升高（2例），未见Ⅲ~Ⅳ级非血液学不良反应，治疗后均好转。

讨论及文献复习

Nakao等于年首次报道了在一些AML患者FLT3受体的受体近膜区（JM区）存在串联重复，称之为FLT3基因内部串联重复（FLT3-ITD），FLT3-ITD阳性AML患者外周血白细胞计数及骨髓白血病细胞比例显著高于无突变患者，且对常规化疗不敏感，长期无病生存率低、复发率高，NCCN的AML诊疗指南中已将FLT3-ITD突变作为AML预后不良的指标之一。有研究发现ITD阳性患者接受异基因干细胞移植后仍有早期复发的风险，而且异体移植本身可能导致更多的合并症或影响其生活质量，FLT3基因突变的靶向抑制治疗逐渐成为研究热点。索拉非尼作为以FLT3为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与FLT3酪氨酸激酶竞争ATP结合位点而抑制其活性，干扰信号转导途径，影响白血病细胞的增殖分化。且它的代谢产物对FLT3-ITD也有抑制作用，可以通过阻止FLT3的自身磷酸化，并作用于其信号通路的下游，诱导白血病细胞的凋亡；同时，通过抑制MARK通路中ERK，促使白血病细胞进一步分化为正常造血细胞，不同程度地降低白血病细胞比例，甚至有个别病例用索拉非尼单药治疗后可达到完全缓解。

国内外研究均证实索拉非尼在体外对FLT3-ITD阳性白血病细胞具有抑制增殖和促凋亡作用，同时其在动物模型及体内实验中也显示出了良好疗效。Zhang等的研究显示，在具有FLT3-ITD突变的AML小鼠模型中，索拉非尼降低了白细胞负荷，并且延长小鼠生存。一些临床研究对索拉非尼单药治疗FLT3-ITD阳性的AML进行了可行性报道。年加拿大国家癌症研究所进行了一项多中心随机I期临床试验，38例难治、复发以及首次诱导后未CR的AML患者入组。索拉非尼剂量分别为、、及mg每日两次，共四组，用药方法随机分为两种，一种持续口服28d为1个疗程；另一种为口服14d间隔14d为1个疗程。虽然研究中CR率较低，但在多数患者中都可观察到随药物剂量增加，外周血及骨髓中幼稚细胞数量明显减少，因此，应用索拉非尼单药治疗难治或复发AML是可行的。其中胃肠道反应及皮肤损害较为常见，但可以耐受，并且可逆。

Richly等研究表明在索拉非尼（mg每日两次）联合阿霉素（60mg/m2）使用时，索拉非尼的曲线下面积增加21%，不良反应可耐受。这提示我们其他药物对索拉菲尼的药代动力学有影响，适当的应用索拉非尼联合化疗可增加抗肿瘤疗效。Ravandi等对61例AML患者采用索拉非尼联合阿糖胞苷及去甲氧柔红霉素诱导缓解，其中10例为复发患者，51例为初治患者。10例复发患者中4例达CR，均行allo-HSCT后存活至今，其中3例为FLT3-ITD阳性。51例初治患者化疗同时口服索拉非尼mg，每日2次，共7d。15例具有FLT3突变的患者中14例（93%）获得完全缓解（未达CR者为骨髓CR但血小板为不完全恢复，即CRp），36例FLT3野生型患者中24例（66%）获得完全缓解，两组差异有统计学意义（P=0.）。平均随访期54周，1年生存率为74%。Inaba等报道12例儿童复发/难治急性白血病（11例为AML）患者，使用索拉非尼（d1-7）序贯阿糖胞苷（1g/m2d8-12）和氯法拉滨（d8-12），视患者耐受情况继续应用索拉非尼至第28天。索拉非尼分为两个剂量组（mg/m2BIDn=6；mg/m2BIDn=6），氯法拉滨分为两个剂量组（40mg/m2n=10；20mg/m2n=2），治疗第8天，10例患者的骨髓幼稚细胞数有所下降（中位下降数为66%，9%-95%），联合化疗后，6例患者（3例FLT3-ITD阳性，3例阴性）达CR，2例（均为FLT3-ITD阳性）骨髓达CR但外周血细胞未完全恢复，治疗过程中3例出现了III级皮肤黏膜不良反应（皮疹）。可见，索拉非尼联合化疗对儿童或成人FLT3-ITD阳性AML患者疗效良好，不良反应可耐受。

由于FLT3-ITD阳性的老年AML患者不能耐受大剂量强化疗，治疗相关死亡率较高，索拉非尼在其治疗方案中的地位仍在探索中。Serve等对例FLT3-ITD阳性的老年AML患者进行随机对照研究，在标准DA方案基础上联合索拉非尼，结果联合索拉非尼组的治疗相关死亡率较对照组高，且CR率低、OS和EFS无明显改善。提示我们索拉非尼联合强化疗对老年患者可能并不适用。Wolleschak等报道2例FLT3-ITD阳性的老年AML患者使用小剂量阿糖胞苷（20mgIH/BIDd1-10）序贯索拉非尼（mgPO/BIDd11-28）治疗，均获得分子水平完全缓解，治疗过程中仅出现轻微全血细胞减少及发热，经验抗感染治疗后体温控制，治疗过程中未进行成分血输注，不良反应可耐受。本资料中有2例年龄＞60岁的初治患者，使用索拉非尼联合小剂量预激方案治疗，1个疗程均达CR，不良反应可耐受，目前仍在随访中。可见对于FLT3-ITD阳性的老年AML患者，索拉非尼联合小剂量化疗不失为一种可行的治疗策略。

对于造血干细胞移植后再次检测到FLT3-ITD阳性的复发AML患者，索拉非尼的有效性存在争议。Metzelder等报道4例异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT）后经中位时间（87-）天后复发的FLT3-ITD阳性AML患者，接受标准剂量索拉非尼治疗后有2例分别存活了d和d，另外2例达到分子水平完全缓解。Sharma等研究了16例接受allo-HSCT后复发的FLT3-ITD阳性AML患者，分别接受索拉非尼单药（n=8）和索拉非尼联合化疗（n=8）治疗后无一例达CR，中位OS仅为83天，无一例生存时间超过1年。因此索拉非尼对移植后复发的ITD阳性AML患者的治疗效果仍需要大样本的临床研究。

虽然有大量实验研究证实了索拉非尼单药或联合化疗在FLT3-ITD阳性AML治疗中的优势，但有研究表明索拉非尼治疗过程中可能会出现耐药。Man等的研究纳入了13例难治/复发的FLT3-ITD阳性AML患者，使用索拉非尼单药治疗（-mg每日两次）后12例患者达CRi（骨髓完全缓解但血液学未完全恢复）或PR，其达最佳效应的中位时间为27（21~84）天，应用索拉非尼中位治疗72（54~）天时出现耐药。对其中6例患者治疗前后的骨髓样本进行分析，发现4例患者新发了D突变。本资料中9例患者使用索拉非尼联合化疗期间并未出现耐药，这可能与我们随访时间较短有关，但索拉非尼联合化疗治疗FLT3-ITD阳性急性髓系白血病的近期疗效值得肯定，为患者CR后下一步行allo-HSCT争取了时间。本资料中2例难治性AML患者使用索拉非尼联合化疗后分别达CR和PR，1例拟行allo-HSCT，另一例行allo-HSCT后已达骨髓形态学及分子生物学完全缓解。

本资料中9例FLT3-ITD阳性的AML患者，其中2例为初治老年患者，7例难治/复发AML，治疗后7例达CR，1例达CRp，另1例达PR，取得良好疗效。文献报道索拉非尼的不良反应主要是皮肤黏膜反应和消化道反应，如手足皮肤红斑、肿胀、皲裂、皮疹、恶心、腹痛腹泻，某些患者还可出现胆红素升高、高血压。本研究中9例患者均未见严重非血液学不良反应，经对症治疗后均完全缓解，治疗可耐受。本资料中2例复发患者使用索拉非尼联合沙利度胺、干扰素、白介素-2挽救性治疗，该方案在我们中心取得良好疗效。我们认为这三者在免疫调节、促进免疫细胞的活性方面具有协同作用，另外沙利度胺和干扰素都能诱导白血病细胞凋亡、抑制白血病细胞增殖，抑制肿瘤血管生成改变肿瘤微环境，而且我们的治疗经验发现该联合方案的不良反应较少、器官毒性小，治疗费用相对低，目前正在进行沙利度胺、干扰素联合白介素-2治疗难治/复发及老年AML患者的多中心Ⅲ期临床研究。

总之，索拉非尼作为FLT3靶向酪氨酸激酶抑制剂，联合化疗CR率高，不良反应可耐受，无论对于初治还是复发/难治性的FLT3-ITD阳性AML患者，应尽可能联用索拉非尼。另外本研究随访时间较短，关于索拉非尼联合化疗对FLT3-ITD阳性AML患者的生存优势，仍有待于大样本资料的长期随访观察，但在该9例患者中，索拉非尼的近期疗效可以肯定，中位随访2月时无一例患者复发。随着索拉非尼等高效的靶向药物的广泛应用，我们拭目以待AML治疗领域更加美好的明天。

达沙替尼一线治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病四例并文献复习

徐皓魏旭东尹青松汪萍米瑞华艾昊范瑞华胡杰英宋永平

目的探讨二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）达沙替尼一线治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的临床疗效。方法应用达沙替尼一线治疗四例Ph+ALL患者并进行文献复习。结果四例患者用达沙替尼一线治疗4～6周后均获完全血液学反应（CHR），此时一例患者已达完全细胞遗传学反应（CCyR），其中一例化疗3周期未缓解的难治性Ph+ALL患者用单药达沙替尼治疗6周后达CHR及部分细胞遗传学反应（PCyR）；治疗10～12周后均获完全分子生物学反应（CMR）；至今四例患者无进展生存期（PFS）分别为10.5月、24月、8.5月、10月。结论达沙替尼治疗Ph+ALL临床疗效显著，可获得深度分子学反应，同时耐受性良好，可考虑作为Ph+ALL的一线治疗。

Ph+ALL是急性淋巴细胞白血病的一种特殊类型，相比Ph-ALL具有独特的临床特征，常规化疗的缓解率低、缓解时间短、长期生存率低。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）伊马替尼提高了Ph+ALL的疗效，但随着其广泛应用，伊马替尼的耐药问题又使Ph+ALL的治疗面临新的挑战。达沙替尼作为第二代TKI，具有更强的抑制BCR-ABL活性并且能够抑制Src家族激酶（SFKs）的活性，我们用达沙替尼一线治疗四例Ph+ALL患者，包括一例化疗三个疗程未缓解的难治性Ph+ALL患者，经单药达沙替尼（Sprycel?）或联合化疗均取得很好疗效，现报道如下。

BCR-ABLmRNA检测采用常规荧光定量PCR方法，以ABL作为内参基因，BCR-ABLmRNA水平以BCR-ABL/ABL基因转录本拷贝数×%表示，以化疗前骨髓BCR-ABLmRNA水平为基线，分析每疗程化疗后其下降的数量级。疗效判定标准如下：完全血液学反应（CHR）：骨髓原始细胞5%，ANC≥1.5×/L，PLT≥×/L；完全细胞遗传学反应（CCyR）为无Ph+分裂相，部分细胞遗传学反应（PCyR）Ph+分裂相1%—35%；完全分子学反应（CMR）为检测BCR-ABL融合基因阴性。

病历资料

例1,男,30岁,.8.1以“拟诊‘T淋巴母细胞淋巴瘤’2月余，化疗2周期后”为主诉入院，2月余前因无明显诱因高热、下肢疼痛，发现右医院查血常规示白细胞×/L，血红蛋白90g/L，血小板70×/L；骨穿示异常增生原幼淋细胞占89.5%；未进一步行流式细胞学、融合基因、染色体等检查，右腹股沟淋巴结活检结果提示：T细胞母细胞淋巴瘤；诊断为“T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病”，.6.2开始行Hyper-CVAD-A方案（环磷酰胺mgq12hd1-3，长春新碱2mg/dd4、11，多柔比星50mg/dd4，地塞米松40mg/dd1-4、11-14）及Hyper-CVAD-B方案（甲氨蝶呤1.0gd1，阿糖胞苷2.0gq12hd2、3）化疗2周期，化疗结束后复查血常规示白细胞×/L，血红蛋白82g/L，血小板×/L；骨穿示原幼淋占81%。入我科后查体：T36.8℃，中度贫血貌，右侧腹股沟可触及一约5×px大小的淋巴结，质地硬，与周围组织粘连，余浅表淋巴结未触及肿大。胸骨压痛（+）。脾肋缘下约px，质韧。查血常规：白细胞.2×/L，血红蛋白62g/L，血小板64×/L；外周血涂片可见大量原、幼淋细胞占94%；骨髓象：增生极度活跃，原幼淋巴细胞占91.5%；流式免疫分型：异常细胞群占86.4%，表达CD19，CD10，cCD79a，CD34，Zap-70,CD13，CD33，cMPO,符合Com-B-ALL表型伴髓系抗原表达；BCR-ABL融合基因水平47%；于.8.2开始给予VTCLP方案化疗（长春地辛4mg/dd1、8，吡柔比星30mg/dd1、8，环磷酰胺mg/dd1、8，左旋门冬酰胺酶1万单位×7次，PDN60mg/dpo）诱导缓解，化疗第14天复查骨穿：增生极度活跃，原幼淋占88%；此时染色体结果回示：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[3]；查荧光原位杂交（FISH）检测t（9；22）BCR-ABL（+），分析个细胞，BCR/ABL阳性率92%；明确诊断为“急性淋巴细胞白血病高危组Ph+伴髓系抗原CD13，CD33表达”，当时血常规：白细胞1.66×/L，血红蛋白48g/L，血小板8×/L，中性粒细胞数0.15×/L，淋巴细胞数1.42×/L；遂停用化疗，给予单药达沙替尼mgqdpo。.9.10复查骨髓细胞形态学原幼淋占9%；染色体46，XY，t（9；22）（q34；q11）[1]；BCR-ABL融合基因%；FISH检测t（9；22）BCR-ABL阳性率22%。继续单用达沙替尼mg/d，两周后血常规：白细胞3.88×/L，红细胞3.59×/L，血红蛋白85g/L，血小板×/L，中性粒细胞2.0×/L；复查骨髓细胞形态学：增生稍减低，未见原幼淋；染色体：46，XY[6]；BCR-ABL融合基因0.9%，行腰穿+鞘注治疗，脑脊液细胞形态学未见异常白细胞，遂行达沙替尼联合CAM（环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤）方案巩固化疗；.10.16复查BCR-ABL融合基因阴性，达CMR。

例2，男，18岁，因鼻衄1周于2.7.4入我院，入院时查体：中度贫血貌，胸骨压痛（+），余查体未见明显异常；血常规：白细胞70.38×/L，红细胞2.84×/L，血红蛋白78g/L，血小板19×/L；骨髓细胞形态学：增生减低，原、幼淋占68%；流式细胞学结果：异常淋系表型细胞占有核细胞的82.2%,表达CD34,CD19,CD10,HLA-DR,cCD79a,符合Com-B-ALL免疫表型；BCR-ABL融合基因42%；2.7.7开始行VICLP方案诱导缓解治疗（长春地辛、去甲氧柔红霉素、环磷酰胺、培门冬酰胺酶、泼尼松），后染色体结果回示：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[6]；荧光原位杂交（FISH）检测t（9；22）BCR-ABL（+），阳性率92%；明确诊断为“急性淋巴细胞白血病高危组Ph+”，遂给予达沙替尼70mgbidpo；化疗后25天复查血常规：白细胞3.59×/L，红细胞3.97×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L；骨髓细胞形态学：增生活跃，未见原幼淋；BCR-ABL融合基因1%；染色体：46，XY[3]；FISH示t（9；22）BCR-ABL（+）阳性率12%；脑脊液细胞形态学未见异常白细胞；2.9.13复查骨穿：增生稍减低，未见原幼淋；染色体：46，XY[3]；BCR-ABL融合基因阴性，达CMR，行CAM方案化疗1周期。

例3，女，26岁，因乏力、血象异常入我科，入院时血常规：白细胞12.87×/L，血红蛋白80g/L，血小板31×/L；骨髓细胞形态学：增生明显活跃，可见大量原、幼细胞占87.5%；流式细胞学检测：异常淋系表型细胞占有核细胞的75.2%,表达CD34,CD19,CD10,HLA-DR,cCD79a,CD13，CD33，部分表达CD38,CD7，符合Com-B-ALL表型；BCR-ABL融合基因41%；于.10.16开始给予VDCD方案（长春地辛、柔红霉素、环磷酰胺、地塞米松）诱导缓解治疗；期间染色体回示：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[12]/46,XX[3]，FISH检测t（9；22）BCR-ABL阳性率96%；明确诊断为“急性淋巴细胞白血病高危组Ph+伴髓系抗原CD13、CD33表达”，遂在化疗同时给予达沙替尼mgqdpo。化疗后28天复查血常规：白细胞3.92×/L，红细胞3.60×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞数2.86×/L；骨髓细胞形态学结果示：增生活跃，淋巴细胞比例占15%，幼淋占0.5%；复查BCR-ABL融合基因0.1%；染色体：46，XX[3]；FISH：t(9;22)BCR-ABL(+)阳性率10%；脑脊液细胞形态学检查未见异常白细胞，给予达沙替尼联合CAM方案化疗1次。.12.20复查BCR-ABL融合基因阴性，达CMR。

例4，女，47岁，以“乏力、背部疼痛1周，发热、血象异常2天”入院，血常规：白细胞.79×/L，血红蛋白69g/L，血小板27×/L；骨髓细胞形态学：增生极度活跃，原幼淋巴细胞占94%；流式细胞学检测：异常细胞群占94.7%，表达CD34,CD19，CD38，HLA-DR,cCD79a,CD13，部分表达CD10，CD20，符合Pre-B-ALL免疫表型；BCR-ABL融合基因39%；.9.14行VDCD方案（长春地辛、柔红霉素、环磷酰胺、地塞米松）诱导缓解。治疗期间染色体回示：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[7]/46,XX[3]荧光原位杂交（FISH）检测回示t（9；22）BCR-ABL（+）阳性率85%。明确诊断为“急性淋巴细胞白血病高危组Ph+伴髓系抗原CD13表达”，于化疗同时加用达沙替尼mgqdpo。化疗后21天复查血常规：白细胞3.88×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，中性粒细胞数2.65×/L；外周血细胞形态学未见明显异常；骨穿：增生活跃，未见原幼淋；染色体：46，XX[5]；BCR-ABL融合基因0.8%；FISH示t（9；22）BCR-ABL（-）；脑脊液细胞形态学检查未见异常白细胞，又给予达沙替尼联合CAM方案化疗；.11.20复查骨穿示完全缓解骨髓象；染色体：46，XY[3]，BCR-ABL融合基因阴性，达CMR。

讨论

费城染色体（Philadelphiachromosome，Ph染色体）是成人ALL中最常见的细胞遗传学异常，发生率约20%-30%[1]，9号和22号染色体长臂易位使9号染色体上的原癌基因abl和22号染色体上的bcr(breakpointclusterregion)基因组合成BCR-ABL融合基因，BCR-ABL蛋白是该融合基因的特征性产物，具有异常增高的酪氨酸蛋白激酶活性、影响下游多条与细胞增殖和细胞凋亡有关的信号通路，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡引起白血病发生。Ph+ALL具有独特的临床特征，患者多表现为高白细胞计数、肝脾肿大，易发生中枢神经系统白血病，免疫学分型常见B-ALL、以Common-B表型最多见，常伴CD34和髓系抗原如CD33、CD13共表达。Ph+ALL预后不良，常规化疗的完全缓解率低，缓解时间和生存期短，长期生存率低。

伊马替尼的使用提高了Ph+ALL的临床疗效，但随着其广泛应用耐药已经成为限制治疗效果的主要问题，使Ph+ALL的治疗面临新的挑战。常见耐药机制有Abl激酶区点突变、BCR-ABL基因扩增、P-糖蛋白等外排泵作用、Src激酶家族激酶Lyn过表达等。另外伊马替尼在脑脊液中的水平仅为血清浓度的1%～2%，不能在CNS中达到有效浓度。

达沙替尼为二代TKI，可与ABL激酶的活化构像和非活化构像结合[2]，而伊马替尼和尼洛替尼仅可以与BCR-ABL的非活化构象结合[3,4]，体外研究发现其抑制无突变BCR-ABL的能力是伊马替尼的倍、尼洛替尼的16倍[5]，能够抑制除TI之外几乎所有伊马替尼耐药突变。达沙替尼除了能够抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性以外，还能够抑制Src家族激酶（包括Sre、Lek、Hck、Fyn、Yes、Fgr、Blk、Lyn等）[6]，目前的研究表明，Src家族激酶（SFKs）与肿瘤的关系密切，在多种肿瘤细胞中高度活化和过量表达，与体内的多条细胞增殖和凋亡信号通路相联系，能够促进肿瘤细胞分裂增殖、增加肿瘤细胞粘附和侵袭能力、促进肿瘤血管生成；SFKs尚与Ph+ALL的发病有关，SFKs信号通路与BCR-ABL信号通路相互联系并能相互激活，导致白血病发生[7]，HuY等[8]发现Src激酶Lyn、Hck、Fgr敲除的小鼠，BCR-ABL1只能诱导其发生CML，不能发生B-ALL；Src激酶抑制剂CGP能够延长BCR-ABL阳性ALL而非CML小鼠的存活，且在体外能够抑制BCR-ABL（+）B淋巴细胞的增殖，说明Ph+ALL与CML的治疗可能需要不同的模式，而BCR-ABL和Src双重抑制剂可能更适用于Ph+ALL。达沙替尼尚能抑制c-KIT、PDGFRβ和EPHA2受体激酶。另外，达沙替尼并非P-糖蛋白泵的底物，这就可以克服由于外排泵工作引起的胞内药物浓度降低所致的伊马替尼耐药，而外排泵工作被认为是TKI不能透过Ph+ALL血脑屏障而发生中枢神经系统白血病的重要机制之一[9]，有肿瘤动物模型显示达沙替尼对颅内肿瘤具有抗肿瘤活性，Porkka等将成功种植了颅内Ph+白血病的小鼠分为三组，分别用达沙替尼50mg/kg、25mg/kg和不用达沙替尼，20天后达沙替尼治疗组可见颅内肿瘤完全萎缩，而未治疗组小鼠颅内肿瘤侵袭生长；另有用达沙替尼一线治疗11例CNS侵犯的Ph+ALL和慢粒急变期的患者，有7例患者获得完全缓解（脑脊液中白血病原始细胞消失或磁共振检查未发现异常）并且其中的4例是达沙替尼单药治疗，达沙替尼治疗后平均缓解期大于3个月[10]。

有一项达沙替尼一线治疗新诊断Ph+ALL患者的临床研究采用泼尼松预处理，诱导治疗采用达沙替尼70mgbidpo，所有的53例患者（中位年龄53.6岁，23.8～76.5岁）均获CHR，其中92.5%的患者在诱导治疗第22天已获CHR；所有患者应用达沙替尼期间BCR/ABL融合基因水平均快速下降，52.1%的患者在诱导结束（第85天）BCR-ABL融合基因水平降至10-3以下；诱导期间仅有4例患者由于不能耐受不良反应停止治疗[11]。另有一项Ⅱ期临床试验采用达沙替尼联合Hyper-CVAD方案一线治疗Ph+ALL,诱导和巩固治疗采用Hyper-CVAD-A方案和B方案交替共8周期，每个周期前14天口服达沙替尼50mgbid或mgqd，在入组的35例初治Ph+ALL患者（中位年龄53岁，21～79岁）中有33例患者（94%）在第一周期治疗结束后达CR，此时有27例（82%）患者获得细胞遗传学缓解；在达CR的33例患者中有20例（61%）获完全分子生物学反应、中位时间为14周，7例（21%）获主要分子生物学反应、中位时间为11周；8周期达沙替尼联合Hyper-CVAD结束后的维持治疗采用达沙替尼联合长春新碱和泼尼松，中位随访期14个月，有26例患者存活，其中24例仍处于CR，2年生存率为64%，2年无事件生存率为57%;诱导巩固治疗中仅有2例患者因感染而短暂减量口服达沙替尼，23例进入维持治疗的患者中，14例患者持续口服达沙替尼mg/d，有8例患者因粒细胞减少、胸腔积液、腹泻、转氨酶升高、心包积液、肾功能恶化等减量，总体耐受性良好[12]。EWALL（EuropeanWorkingGrouponadultALL）一项临床研究中，用达沙替尼一线治疗22例年龄大于55岁的Ph+ALL患者，诱导治疗采用达沙替尼mg/d、配合长春新碱和地塞米松，巩固治疗应用达沙替尼mg/d、配合甲氨蝶呤、门冬酰胺酶、阿糖胞苷，CR率为95%，分子遗传学缓解率56%，中位OS和RFS时间分别为27个月和22个月[13]。可见达沙替尼一线治疗Ph+ALL疗效显著，几乎可使所有患者达CR，并能获得深度分子生物学反应，治疗耐受性良好，在老年患者中也体现了较好的疗效及安全性。

国内尚未见达沙替尼一线治疗Ph+ALL的临床研究，仅可见个案报道[14]。我们治疗的该4例患者，2例男性、2例女性；发病时有3例表现为高白细胞计数，2例患者有脾大或浅表淋巴结肿大，完善外周血细胞形态学、骨髓细胞形态学、流式细胞学、染色体、融合基因、荧光原位杂交（FISH）证实t（9；22）BCR/ABL（+），明确诊断为“Ph+急性淋巴细胞白血病”，4例患者均为B细胞表型，其中3例为Common-B免疫表型，3例伴髓系抗原CD33或CD13表达。4例患者确认BCR-ABL阳性即应用达沙替尼作为一线治疗，4～6周后均达CHR，此时复查荧光原位杂交BCR-ABL（+）细胞比例均小于35%，有1例患者转阴获完全细胞遗传学反应（CCyR），其余3例获部分细胞遗传学反应（PCyR），更甚有1例难治性急性淋巴细胞白血病患者单用达沙替尼6周后达CR及PCyR；之后均持续应用达沙替尼，仅在化疗后严重粒缺时暂时停用，患者定期返院随诊时复查骨穿、BCR-ABL融合基因、脑脊液细胞形态学等，并注意中枢神经系统白血病预防，4例患者BCR-ABL融合基因拷贝数均连续下降，10～12后均获完全分子学反应（CMR），CMR后均给予HD-MTX（大剂量甲氨蝶呤）、VDLD（长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、地塞米松）、COAD（环磷酰胺、长春地辛、阿糖胞苷、地塞米松）等方案巩固强化治疗，至今四例患者无进展生存期（PFS）分别为10.5月、24月、8.5月、10月。治疗过程中4例患者出现的3-4级血液学不良反应主要为粒细胞减少和血小板减低，通过粒细胞刺激因子应用及血小板输注均可得到改善；有2例患者出现1-2级胃肠道反应恶心、呕吐，2例患者出现转氨酶轻度增高，尚未见胸腔积液、肺部感染、肾功能不全等不良反应发生。

总之，达沙替尼一线治疗Ph+ALL临床疗效显著，单药治疗难治性Ph+ALL也取得显著效果，与化疗联合未见增加血液学毒性，能使患者快速且持久地获得深度分子生物学反应，同时耐受性良好，可考虑作为Ph+ALL的一线治疗。

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