2015年美国血液学年会ASH急

还在做血液科医生的时候，一个家境很好的男孩得了白血病。我说这孩子要没病该多好，同事说了三句：“你怎么知道得了病就一定不好，经历磨难这个家庭也许会更好，一切都是最好的安排”。后来，我跟初诊患者家属谈话的第一句话便是：“儿童白血病是个可以治愈的疾病”。我想给他们的是“希望”。

急性淋巴细胞性白血病

儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）目前治愈率80-90%。UKALL（Abstract）公布一项大型研究结果，例年龄1-25岁且Ph阴性的ALL患者，根据诱导治疗后MRD（0.%为低危）和细胞遗传学（ETV6-RUNX1或高二倍体为低危）进行分组，同时具备两种低危因素的患者（31.6%）的5年OS为98.9%(97.9-99.4)，如果MRD阴性（16.6%，比低危更严格）则5年OS高达99.5%，这么说差不多1/3的患者能有“%的治愈”。能治愈意味着他们将获得和正常孩子一样的预期寿命，那何不科学地降低化疗强度，让他们不仅活着而且是高质量的活着。

因此，分层治疗是儿童ALL最重要课题之一，COG（Abstract）为分层带来新的参考，入组11,例B-ALL患者，年龄1-30岁。根据诱导治疗（诱导后）分为低危、标危、高危和极高危，接受相对应的后续治疗，分层依据为年龄、初诊白细胞、髓外病变、细胞遗传学和早期治疗反应（+15天的原始细胞数和+29天MRD）。按早期治疗反应分快速早期反应（+15天M1骨髓象且+29天MRD0.1%）和缓慢治疗反应者（+15天M2或M3骨髓象且+29天MRD≥0.1%），分别对应的5年OS为95.2%和84.3%。同时细胞遗传学有助于临床分层，预后好的和不好的5年EFS分别为95%和70%，差距十分明显。

儿童T-ALL的全基因组测序的结果（Abstract）公布：例T-ALL患者共检出涉及个基因的个非同义克隆或亚克隆体细胞突变，平均每个患者17.6个。其中鉴定出个驱动突变（这里提一下，跟Passengermutation不同，驱动突变具有促进细胞生长的能力），包括NOTCH1(n=,73%),FBXW7(n=64,24%),PHF6(n=50,19%),PTEN(n=37,14%),USP7(n=32,12%),DNM2(n=29,11%)andBCL11B(n=27,10%)，T-ALL中新突变包括CCND3(n=15,6%),MYB(n=13,5%),CTCF(n=13,5%),MED12(n=7,3%),USP9X(n=7,3%),SMARCA4(n=7,3%)和CREBBP(n=6,2%)。所涉及的通路包括：细胞周期/肿瘤抑制(N=;CDKN2A/B(n=),CDKN1B(n=35),RB1(n=28));NOTCH1/FBXW7(n=),PI3K-AKT(n=),JAK-STAT(n=99)andRas(n=51)，其中PI3K-AKT,JAK-STATandRas信号通路存在相互排斥现象。

成人ALL方面，最值得一提的是Graall-R2研究（Abstract1），尽管美罗华用于CD20+ALL在理论完全行得通，但三期研究还是头一次。例CD20（+）Ph（-）的前B-ALL患者，中位年龄40岁，随机分（具体治疗请大家查阅摘要）美罗华组（）和对照组（），随访30个月后，美罗华组的2y复发率低（18%vs.30.5%,p=0.02），2y-EFS有明显优势（65%vs52%，HR=0.66；p=0.;)，然而OS无统计学差异（2-yOS,71%vs64%；HR=0.70；p=0.）。去除CR1后移植的患者，OS支持美罗华治疗（2-yOS,74%vs63%；HR=0.55；p=0.）。

成人ALL尝试了一些新方法：

1.JALSGALL-O（Abstract79）把常用于儿童的大剂量MTX（常说的那个黄药水）用于成人ALL，入组例Ph-ALL，其中例获得CR，获得CR后分为大剂量MTX组（N=；3g/m2）和中剂量MTX组（N=；0.5g/m2），结果大家看下图。

2.CD19-CAR-T用于复发难治儿童ALL取得初步阳性结果，请各位参阅（Abstract,和）。

3.MDACC看家方案hypeCVAD再次出现（Abstract83），这次是减低了剂量（CTX和DEX减量50%，无蒽环类，MTX减量75%，阿糖胞苷0.5g/m2x4剂）同时联合CD22的单抗Inotuzumabozogamicin(IO)治疗≥60岁新诊断的B-ALL，34例患者接受治疗，中位年龄69岁，2年PFS和OS分别为87%and70%，安全性良好。相比历史数据更好，此改良方案适合老年ALL患者。

急性髓系白血病

AML缺乏创新的靶向治疗，FLT3-ITD/TKD突变是近几年的研究热点，但却不知道抑制这种靶点真的能够带来OS的获益。大约2年前Quizartinib公布了“漂亮”的二期研究，但没OS就是不行。年头一回，Midostaurin在ASH上带来了好消息（Abstract6）：Midostaurin是个多靶点激酶抑制剂（包括FLT3-ITD/TKD突变），“RATIFY”研究是国际多中心三期研究，以OS为终点，对比Midostaurin+化疗（M组）和安慰剂+化疗（P组）治疗新诊断FLT3突变AML。研究按1:1入组例患者，CR率为59%（M）vs.54%（P），但M组的OS有明显优势（HR=0.77，P=0.）。此研究有超过研究本身的重要临床价值，不仅说明FLT3是治疗靶点，同时说明靶向治疗在AML中可能是正确的，可以继续投资哈。

另一项FLT3的临床研究也取得了阳性结果（Abstract），索拉菲尼联合化疗提高FLT3-ITD突变的老年AML患者的OS，这个二期研究入组83例患者，1年OS较历史数据有明显的提高：62%vs30%,p0.。

除了FLT3，IDH突变作为AML的治疗靶点也正成为研究热点。IDH2突变抑制剂AG-公布了最新的1/2期临床研究结果（Abstract），研究入组例AML患者（可评估疗效），中位年龄69岁，大部分为难治或复发AML（/=71%），单药治疗的客观反应率（CR,PR,CRp,CRi,mCR）在RR-AML（52/）和总体人群（74/）中均为41%（52/）（是单药！）。有趣的是在大部分患者中，基线粒缺（BLANC）恢复很快，尽管突变克隆仍然存在，但或许AG-可以促进髓系分化。

除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制剂（Volasertib）、Aurora激酶抑制剂（Barasertib）以及去甲基化药物也已经进入临床三期。但除此之外，又报道几个新发现的潜在靶点：MTHFD2（Abstract）或是新的治疗靶点，FLT3-ITD是其潜在分子标记物；CSF3R突变是在儿童AML患者中发现的新的潜在治疗靶点（Abstract），与CEBPA常常伴发出现。

对于老年AML，适当提高化疗强度有更好的获益。SAL60+研究（Abstract）随机对比中等剂量阿糖胞苷（0mg/m2）+米托蒽醌（IMA）vs.标准剂量阿糖胞苷（mg/m2）+柔红霉素（DA）作为诱导方案治疗60岁AML患者的疗效，首要终点为CR。研究入组例患者，中位年龄69岁，CR率分别为（IMAvs.DA）：55%vs.39%(OR1.89,p=0.)。

从基因水平识别AML的差异性，阐明疾病难治或复发的根本原因是制定精准化治疗的基石。

AML的复发源于某些小克隆或优势克隆，但究竟是神马也不容易说得清楚啊。把所谓的这些克隆分为三种可能（Abstract）：原始细胞群，少数白血病样细胞（LeukemiaImitatingCells,LIC）和前白血病干细胞（PreL-HSCs），在复发的AML患者中回顾性检测，发现这些引起复发的“克隆”是可预测的并且诊断时已经存在的，这样或许给初始治疗提供了指导。例如：大多单核细胞克隆对化疗敏感，它的复发是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的单抗是无效的。

原发AML（pAML）和继发AML（sAML）的基因组学是不一样的（Abstract86），分析例患者（为pAML，为sAML），更多的pAML具有正常染色体核型（58%vs.37%,P=0.），更多的sAML有中等危险度和复杂核型（P0.,0.）。继发AML中更常见ASXL1(p.),JAK2(p=.),CBL(p=.05),BCOR(p=.02),STAG2(p=.),SF3B1(p=.04),SRSF2(p=.)和U2AF1(p=.03)，原发AML中更常见NPM1(p.),FLT3(p.),DNMT3A(p.)和IDH2(p=.02)。

对于原发难治AML，对化疗不敏感的始作俑者可能是白血病干细胞（LSC），对比分析难治AML和获得长期缓解AML的LSC的CD34+细胞群，难治AML的LSC中有99中基因失控，包括许多同源转录因子和Wnt及Hedgehog信号通路的基因，这些通路与维持干细胞的多源性有关（Abstract）。

另外值得一提的是表观遗传学在AML中的角色，大家自学（Abstract,）。

ALL

LongTermOverallSurvivalofGreaterThan98%inChildhoodALLPatientswithGoodRiskFeaturesandLowRiskMRD:?ResultsfromaLargeMulti-CenterRandomizedControlledTrial,UKALL

Type:OralMonday,December7,:4:45PM

W,Level3(OrangeCountyConventionCenter)

GeneticandResponse-BasedRiskClassificationIdentifiesaSubgroupofNCIHighRiskChildhoodB-LymphoblasticLeukemia(HRB-ALL)withOutstandingOut







































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