靶向乙酰化组蛋白阅读器的新型小分子治

#急性髓系白血病#是最致命的血液系统恶性肿瘤之一，其五年生存率只有26%。目前为止，化疗是治疗急性髓系白血病的主要手段，但是目前的化疗策略对一部分患者的治疗效果并不理想。因此，深入研究急性髓系白血病发生发展的分子机制及寻找有效的靶向治疗手段具有非常重要的意义。异常的表观遗传调控是白血病的重要特征。在白血病细胞中，异常的染色质调控能促进致癌基因的表达，进而促使肿瘤细胞的更新和恶性增殖。多项研究显示，组蛋白“阅读器”在白血病发展中发挥重要的调控作用。因此，靶向组蛋白“阅读器”可作为治疗急性髓系白血病的重要策略。

近日，宾夕法尼亚大学万里玲医院KathrinM.Bernt实验室等合作在CancerDiscovery杂志发表了题为Small-moleculeinhibitionoftheacyl-lysinereaderENLasastrategyagainstacutemyeloidleukemia的文章，为治疗急性髓系白血病提供新策略。

年，万里玲和团队以及其他研究组在Nature杂志同期发表了两篇研究论文，报道了组蛋白乙酰化修饰的“阅读器”ENL参与维持急性白血病，阐明了ENL通过其YEATS结构域“读取”靶基因处组蛋白乙酰化修饰，招募相关复合物并活化下游基因表达，进而帮助维持急性白血病的恶性更新和增殖的分子机理(详见Bioart报道:Nature背靠背发文揭示ENL参与急性白血病发病新机制)。年，万里玲和团队以及合作者又一次在Nature杂志报道，在约5%的儿科肾癌Wilmstumour病人中，ENLYEATS结构域常发生“hotspot”突变。这些突变增强ENL在靶向基因的富集，进一步促进靶向基因的激活，从而破坏发育过程中正常的细胞命运控制(详见Bioart报道:Nature

万里玲博士等揭示乙酰化组蛋白“阅读器”突变导致细胞命运异常)。以上研究提示，靶向ENLYEATS结构域的小分子抑制剂的开发可能为相关的癌症治疗提供新策略。

在最新的研究报道中，万里玲团队与多位合作者共同开发了靶向ENLYEATS结构域的小分子抑制剂(TDI-)，用来抑制YEATS结构域“读取”靶基因处组蛋白乙酰化修饰的功能。为了检测TDI-能否抑制ENL“阅读器”的功能，作者运用ChIP-seq技术。结果显示，TDI-能够快速而且有效的阻止YEATS结构域“读取”和“结合”靶基因处组蛋白乙酰化修饰的功能，从而阻止ENL以及相关复合物(例如superelongation