CSCO特辑六丨急性髓系白血

　

继之前推出的CSCO五篇特辑后，小H君今天继续为大家带来CSCO抗白血病·淋巴瘤专场的国外专家讲课概述，谢谢各位对Htology的支持。

急性髓系白血病的新型药物

EytanM.Stein,MD

助理教授

白血病药物开发中心主任

白血病服务中心

MemorialSloanKettering癌症中心

美国纽约

在年发表于Blood的一篇开创性论文中，Rai及其同事建立了治疗AML最佳诱导方案：通过连续7天输注阿糖胞苷与3天柔红霉素重叠使用（Rai，Blood，）。“7+3”成为首诊的AML患者治疗的同义词，这些患者“健康”到足以耐受不可避免的血细胞减少，胃肠道损伤以及与此强化治疗方案相关的后续感染。对于同时存在的其他医疗问题或可能导致“7+3”无效患者，血液学家和肿瘤学家仅使用低甲基化剂，低剂量阿糖胞苷或支持性治疗。对于这部分患者群组，2年总生存率为10%或更低。

预测AML患者的复发和预后历来是基于恶性母细胞的细胞形态学。随着科学技术的进步，通过结合传统的中期细胞遗传学和荧光原位杂交（FISH）相结合，最后通过鉴定定恶性髓细胞中的遗传点突变，插入和缺失，将患者分为低危，中危和高危的风险分级。由于大多做AML患者具有不止一种细胞或分子遗传异常，因此最近的研究重点是整合多种突变和细胞遗传学异常组合的预后影响（Patel等，NEJM，和Papaemmanul等，NEJM，）。随着对疾病预后的相关研究，人们认识到某些基因异常，如FLT3，IDH1和/或IDH2的突变是AML发病机制的主要因素，并且可以通过这些突变蛋白的小分子抑制剂作为靶点。随着研究的不断深入，新型的细胞毒性药物如CPX-和抗细胞凋亡蛋白如BCL-2的抑制剂在治疗AML患者方面显示出巨大的希望（Lancet等，临床肿瘤学杂志，）。

大约30%的细胞遗传学正常的AML患者发生FLT3突变，23%的患者具有FLT3内部串联重复，而另外7%的患者在FLT3酪氨酸激酶结构域中具有点位突变，最常见于D位。这两种异常都会导贵FLT3信号传导的本构性激活，并导致髓样细胞的增殖和存活。因此，FLT3交变型AML患者常伴有白细胞计数升高。多激酶和FLT3抑制剂Mdostaurin在诱导和巩固治疗过程中与“7+3”联合使用。比单独使用“7+3”在5年的总生存率提高7%（Stone等，NEJM，）。在复发和难治性FLT3突变AML患者中，作为单一药物应用的第二代FLT3抑制剂Gilteritinb显示出了比再次诱导化疗的生存更具有优势（Perl，NEJM，，印刷中）。尽管如此，并非所有的第二代FLT3抑制剂都是平等的，正如Quizartinib（奎扎替尼）仍未能获得美国食品和药物管理局对复发和难治性AML治疗的批准。

约10%-20%的AML患者中发生IDH1和IDH2突变。发生突变后，IDH1和IDH2获得新形态活性，突变酶不是将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，而是催化α-酮戊二酸转化为β一羟基戊二酸（2-HG）。通过各种表观遗传机制，细胞内2-HG水平的升高导致髓样分化停滞。包括lVosidenib(IDH1）和Enasidenib（IDH2）在内的IDH抑制剂可降低细胞内2-HG水平，恢复髓样分化，并在复发、难治和新诊断的IDH突变型AML的总体应答率约为40%（Dinardo等，NEJM,和stein等，Blood,）。与它们作为分化剂的作用机制一致，IDH抑制剂的副作用为分化综合征，类似于ATRA和三氧化二砷治疗的急性早幼粒细胞白血病患者（Fathi等，JAMAOncology，）。如果及早发现，使用皮质类固醇可迅速逆转分化综合征，最常见用的方案为地塞米松10mg，每天两次。

对于首诊AML老年患者或不适合“7+3”化疗的患者中，AML的治疗上受到低甲基化药物（HMA）和低剂量阿糖胞苷（LDAC）中添加BCL-2抑制剂venetoclax的影响最大。这些组合导致了前所未有的完全缓解（CR）和完全缓解不完全血液恢复（CRi）为60%-70%（Dinardo等，Blood，；Wei等，ClinicalOncology，）。在导致加速批准HMA和venetoclax的单臂研究中，中位总生存期接近1.5年。阿扎胞苷与venetoclax联合阿扎胞苷的随机Ⅲ期研究已经完成，并热切期待结果。基于随机Ⅱ期总体生存的相关数据，LDAC联合hedgehog基因抑制剂Glasdegib也已被批准用于首诊的老年AML患者（Cortes等，Leukemia，）。未来的研究目标主要是以这些令人振奋人心的结果作为基础，通过应用新的药物并与细胞毒性化疗相结合。新的方法诸如针对突变体p53、CAR-T细胞、BiTEs和突变点位抑制剂的药物等也在研究中。AML治疗的未来从未如此光明。文/整理自CSCO现场报道

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