ASH老年急性髓系白血病治疗新药

年12月初，第60届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥隆重召开。老年急性髓系白血病（AML）的治疗策略成为本次会议的亮点。

急性髓系白血病肿瘤细胞的生存高度依赖于BCL-2家族蛋白，是内源性细胞凋亡通路关键调节因子，其过表达与肿瘤发生、疾病进展和药物耐药相关。

BCL-2选择性的抑制剂Venetoclax联合阿扎胞苷、地西他滨或阿糖胞苷（LDAC）治疗年龄≥75岁或存在不适合使用强化化疗的合并症的新诊断AML患者通过优先审评程序于年11月21日获得FDA的加速批准。批准基于两项非随机研究M14-（Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨联合治疗）和M14-（Venetoclax与LDAC联合治疗）。

在本次ASH大会上，两篇口头报道#和#详细汇报了这两项研究的更新数据，同时#介绍了Venetoclax联合地西他滨10d方案在预后不佳的AML人群中一项2期试验中期结果。

Venetoclax联合阿扎胞苷或地西他滨可改善老年AML患者的疗效

M14-试验是一项正在进行的1b期、开放标签、非随机、剂量递增和扩展研究，在不适合标准诱导治疗的初治AML受试者中研究Venetoclax与阿扎胞苷或地西他滨（HMA）联合治疗。

入组已经完成，总计入组例受试者。本项研究中纳入的受试者包括原发的AML以及此前发生过血液系统疾病（如MDS和骨髓增生性肿瘤）但此前未接受过HMAs的继发AML受试者，或者治疗相关的AML受试者。仅细胞遗传学风险为中度或较差的受试者符合入选条件。所列出的疗效分析的数据截止日期为年7月7日，以确保所有受试者都经过至少6个月研究随访。

同期全文由MDAnderson癌症中心的DiNardo教授发表在年1月3日的《血液》杂志上。

中位随访8.9个月，Venetoclax联合HMA治疗的CR/CRi为67%，Venetoclax（mg）联合HMA治疗的CR/CRi为73%。在染色体预后不良组（占49%总人群）和≥75岁组（占36%总人群）中，CR/CRi分别为60%和65%。对于所有的患者，CR/CRi的持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月。在Venetoclax（mg）联合组中，CR/CRi的持续时间为12.5个月，中位OS尚未达到Venetoclax（mg）联合阿扎胞苷组中，CR/CRi患者中，48%患者可检测的残留病灶（MRD）为阴性。

研究也纳入了分子学分析，TP53和FLT-ITD突变被认为是AML预后不良的因素，在本研究中36例TP53突变的患者，CR/CRi为47%，优于既往报道的28%缓解率。18例FLT3突变（包括FLT3-ITD和FLT3-TKD）的患者CR/CRi为72%，单因素或者多因素分析均未提示其与预后不佳相关。35例IDH1/2突变患者CR/CRi为71%，中位OS为24.4个月，可能提示在IDH突变的患者中Venetoclax的敏感性有所提高。

Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷可改善老年AML患者的疗效

研究M14-是一项非随机、开放标签、多中心研究，在年龄≥65岁并且（因为年龄、并发疾病或其他因素）不适合标准诱导治疗的初治AML受试者中评价Venetoclax与LDAC联合治疗的PK、安全性以及初步疗效。

截止年11月8日，研究M14-中已有92例受试者接受过治疗，并至少随访6个月。Venetoclax（mg）联合LDAC治疗的CR/CRi为54%，中位OS为10.1个月，早期30d内死亡率为6%。其中原发的的AML患者的CR/CRi为71%，中位OS为16.9个月。在CR/CRi患者中，32%患者MRD为阴性。超过90%的患者在治疗53d后血小板恢复（≥50k/μl），64d后中性粒细胞恢复（≥/μl）。

AML领域探索性研究

MDAnderson癌症中心的DiNardo教授口头汇报了一项#在AML/MDS患者中Venetoclax联合10d地西他滨治疗的2期研究的中期结果（DEC10-VEN）。

老年初治AML/MDS患者、继发AML或者R/RAML/MDS的预后不佳，既往研究提示在这些人群中，10d20mg的地西他滨显示RR有所提高，可达40%~67%。该研究在年1月和5月期间入组了48例患者（50%为初诊AML，15%为继发AML，33%为R/RAML和经治疗的继发AML）。

Venetoclax第一疗程1-28给药，第二疗程及之后每1到21d给药，地西他滨每疗程1~10天20mg，在获得CR/CRi后地西他滨每疗程1~5d巩固治疗。主要终点为ORR（AML中CR,CRi,PR,MLFS）。总的CR/CRi为71%（初诊、继发以及R/RAML人群分别为92%，71%，44%）。在CR/CRi人群中，MRD阴性的比例为49%。TP53突变患者的CR/CRi为67%。中位随访2.3个月，中位OS还未获得。

最常见3/4级的不良事件为感染，53%的3/4级粒细胞减少，14%的发热性中性粒细胞减少，4%（2例）TLS。30d和60d内的死亡率分别是8%和10%。DiNardo教授总结DEC10-VEN研究总体安全性可耐受，较高的CR/CRi和MRD阴性比例。研究继续入组中。

来自加拿大的Bordeleau教授口头报告#汇报了Venetoclax在AML不同的基因突变中敏感性研究。

基于细胞遗传学有35%的AML属于预后中危组，但NPM1伴FLT3-ITD突变患者有40%生存，如再同时伴有DNMT3A则仅有20%生存，在这些患者中需要新的治疗策略。研究表明，NPM1，RAD21，IDH1，IDH2，DNMT3A，FLT3-ITD突变均可提高对Venetoclax的敏感性，NPM1/DNMT3A/FLT3-ITD突变同时存在对Venetoclax敏感，而BCL2A1的表达越高，提示耐药的可能性越大；BCL2表达越高，提示敏感。

其他BCL-2抑制剂

目前，已研发出多种靶向BCL-2的小分子抑制剂，但大多数仍处于临床试验阶段，均未正式上市。

Navitoclax（ABT-）能够抑制BCL-2、BCL-XL和BCL-w蛋白的活性，从而抑制多种肿瘤细胞的增殖，Navitoclax能够增强AML患者联用其他化疗药物的活性。

尽管ABT-存在剂量依赖性和暂时性血小板减少症（可能是由于BCL-XL抑制），但是并无骨髓抑制，单用于治疗AML亦显示出很好的活性。但由于Navitoclax对MCL-1蛋白的亲和力和抑制作用均较差，在某些实体瘤或白血病患者的细胞中MCL-1蛋白高表达时，容易造成对Navitoclax的耐药。目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

AT是第一个被发现能抑制BCL-2、BCL-XL和MCL-1的化合物，能与BH3模拟物结合，在多种肿瘤中发挥抗癌作用。体外实验研究显示，AT能够抑制AML细胞系KG1a和Kasumi-1的增殖，并呈剂量和时间依赖性；AT通过抑制BCL-2蛋白而使肿瘤细胞内源性凋亡活化，此外AT还可引起肿瘤细胞DNA损伤，发挥抗白血病作用。

Obatoclax是一类吲哚吡咯类化合物，能与BCL-2家族蛋白的BH3结构域结合，从而抑制BCL-2、BCL-XL和MCL-1蛋白的表达，抑制肿瘤细胞的扩增。

此外，在该细胞凋亡通路的在研产品还有BCL-2的小分子选择性抑制剂APG-和BCL-2/XL抑制剂APG-，目前均处于较早的临床Ⅰ期或者Ⅰ/Ⅱ期研究阶段，可单独使用，或与BTK抑制剂、抗CD20单克隆抗体、PI3K抑制剂等其他药物联合，覆盖的领域包括血液肿瘤和小细胞肺癌等实体肿瘤等。

小结与展望

BCL-2抑制剂作为一种新的治疗手段，其作用可能使BCL-2蛋白高表达的恶性肿瘤细胞能够恢复正常的凋亡通路，使这些细胞对传统化疗更敏感。特异性BCL-2小分子抑制剂Venetoclax单用和联用其他化疗药物也均显示出较好的抗肿瘤活性，且在去年已经在美国获批AML的适应证，期待后续在研的细胞凋亡通路的小分子的临床数据，为老年或者不耐受的AML患者提供更多的治疗选择。

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编辑：高雅审核：蔡增蕊裘佳

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