由SLC2A5介导的增强的果糖利用是具有

　由SLC2A5介导的增强的果糖利用是具有治疗潜力的急性骨髓性白血病的独特代谢特征近日，CancerCell杂志发表了一篇题为“EnhancedFructoseUtilizationMediatedbySLC2A5IsaUniqueMetabolicFeatureofAcuteMyeloidLeukemiawithTherapeuticPotential”的文章，主要讲述了上海医院转化医学中心贾伟教授课题组在与上海血液学研究所陈赛娟教授课题组的研究发现：急性髓细胞白血病（AML）细胞具有极强的果糖代谢能力，而活跃的果糖代谢促进白血病的恶性进展。贾伟教授和陈赛娟教授是这篇论文的共同通讯作者。陈文连博士、王月英博士和赵爱华博士为共同第一作者。研究的亮点有以下几个：1、AML细胞倾向于利用果糖来抵消葡萄糖不足2、SLC2A5转录的增加和果糖的利用效率将会用来预测不良的患者结果3、增强的果糖利用会加剧白血病细胞表型4、抑制果糖的摄取显示AML的治疗潜力Summary快速增殖的白血病祖细胞消耗大量的葡萄糖，这可能导致骨髓中的葡萄糖不足。研究者显示急性骨髓性白血病（AML）细胞易于利用果糖和上调的果糖转运蛋白GLUT5来补偿葡萄糖缺乏。值得注意的是，具有上调表达的GLUT5编码基因SLC2A5的转录或增加果糖利用的AML患者具有不良的结果。果糖摄取的药理学将会阻断改善白血病表型，并增强抗白血病剂Ara-C的细胞毒性。总之，这项研究突出果糖利用的增强作为AML的代谢特征和潜在的治疗目标。。1AML细胞在低葡萄糖条件下表现出果糖利用的增加对于第一组实验，研究者假设AML细胞将切换到果糖利用，特别是在缺乏或低水平的葡萄糖时。为了评估AML细胞中的果糖利用，实验人员选择两个参数，果糖摄取和果糖诱导的细胞增殖。对于两种测定参数，使用具有不同遗传背景的四种AML细胞系以及四种不同批次的正常单核细胞作为对照。并且所有的细胞都能够吸收13C-果糖。实验结果如下图显示：下一个目的是确定果糖摄取是否导致在葡萄糖缺乏条件下AML细胞的增殖增强。结果显示，在低葡萄糖或葡萄糖剥夺的条件下，AML细胞在果糖诱导的增殖中表现出显着增加（p0.01），表明当葡萄糖受限时果糖是AML细胞的重要燃料来源。研究者从这些研究中得出结论，AML细胞不仅容易利用果糖作为生存的代谢燃料，而且它们的增殖能力实际上通过在葡萄糖限制条件下增加果糖而增强，而正常单核细胞几乎不依赖果糖生长。2GLUT5介导的果糖摄取和在AML细胞中增加的表达既然已经确定AML细胞容易利用果糖，下一步是鉴定与果糖摄取所相关的糖转运蛋白。研究者知道，目前已报道由SLC2A5基因编码的GLUT5是在各种细胞中具有高选择性的果糖的主要转运蛋白。因此，研究者假设参与AML细胞果糖利用的糖转运蛋白事实上是GLUT5。研究者通过使用RNAi技术敲除K细胞中的SLC2A5基因来测试这一假设。（1C）。结果表明，13C-果糖摄取和果糖诱导的增殖都被抑制(1D,1E)。SLC2A5基因的沉默不影响K细胞中的葡萄糖摄取和葡萄糖诱导的增殖，表明该转运蛋白对果糖的选择性。这些数据表明GLUT5介导AML细胞中的果糖摄取。总之，这些结果提供了令人信服的证据，即由SLC2A5编码的糖转运蛋白GLUT5的增加,使得AML细胞系的试验组以及在AML患者的原发性白血病细胞中果糖的摄取和利用增加3SLC2A5的高的表达和果糖利用的增强与AML患者的不良结果相关基于上述观察到的果糖利用的增加和果糖转运蛋白GLUT5及其编码基因SLC2A5在AML细胞中的上调表达，研究者猜想在修饰的SLC2A5表达/果糖利用和AML患者的治疗结果之间是否存在关联。研究者分析了五个先前公布的基因表达数据集中的SLC2A5表达与AML患者存活性之间存在的相关性。在这些病例中，选择具有中度风险AML的患者用于分析，因为该亚组中的异质性相对较低。每组的患者分为两组：具有高于中值的SLC2A5表达的那些和具有低于中值的SLC2A5表达的那些。中位SLC2A5表达与较差的总生存率相关，并且所有五个数据集的正式meta分析，在单变量Cox模型中1.49（95％置信区间[CI]：1.41-1.57）和在多变量Cox模型中1.48（95％CI，1.34-1.62）。调整后的临床混杂因素包括年龄，白血球细胞计数和FLT3-ITD突变。随后，研究者从以前的研究收集的数据中分析了名新生AML患者的果糖利用率和治疗反应之间的潜在相关性。基于它们的血清果糖浓度，将这些患者均分为三组：高，中和低果糖。分别代表低，中和高果糖利用率。研究者发现，当果糖利用率提高时，治疗失败的速率增加，CR率降低，表明增强果糖利用率与AML患者的治疗反应差有关。4由SLC2A5介导的果糖利用的增强加重白血病表型SLC2A5的高表达和果糖利用率的增强与AML患者的不良结果密切相关。此外，K细胞中SLC2A5的下调显着抑制果糖诱导的集落形成。因此，研究者假设由SLC2A5介导的增长的果糖利用将导致更恶性的表型。研究者在U，K和OCI-AML3细胞中异位表达SLC2A5，因为它们是具有不同遗传畸变和风险状态的AML的典型代表。为了确定用于体外研究的果糖浓度，研究者首先研究了来自AML患者的骨髓中原发性AML原始细胞的这种糖的水平。在研究者以前的代谢组学研究中，只有三名AML患者配对了骨髓和外周血样品，并且数据显示，与0.02至0.41mM的血清水平相比，果糖浓度在骨髓中升高，范围为0.71-4.74mM。这些结果表明，由SLC2A5介导的果糖利用的增强即使在葡萄糖存在下也会提供AML细胞增殖优势。具有异位SLC2A5的果糖的AML细胞相对于在不同葡萄糖条件下的对照细胞表现出增加的集落生长。这表明由SLC2A5介导的增强的果糖利用加剧了AML细胞的恶性表型，甚至在葡萄糖的存在下。最后，研究者调查增强果糖利用是否能够提高迁移和入侵的能力。由SLC2A5介导的果糖利用的增强显著增加了在减少的或正常的葡萄糖条件下AML细胞的迁移和侵袭趋势，表明增强的果糖利用导致更具侵袭性的表型，无论葡萄糖浓度如何。5由SLC2A5介导的果糖利用的增强将会强激活糖酵解通量逻辑上，人们会认为细胞繁殖的增加和以果糖形式的燃料摄取的增加将导致增加的糖酵解通量，并导致来自糖酵解的代谢物的增加。于是研究者进行代谢通量测定，以确定增加的糖酵解通量是否是AML细胞表现出的更积极的趋势的可能解释。研究者比较了未转染的AML对照细胞和具有异位SLC2A5的AML细胞之间13C标记的果糖的代谢通量。所有细胞在6mM13C-果糖中培养96小时，然后收集用过的培养基用于分析。由异位SLC2A5介导的具有增强的果糖利用的AML细胞产生更多的13C-丙酮酸盐，13C-乳酸盐，和13C-丙氨酸.这表明增强果糖在AML细胞中的利用可以强烈激活糖酵解通量。6用药物阻断果糖的利用减轻白血病表型，并增强抗白血病药物Ara-C体外的细胞毒性由于果糖利用的增强和白血病表型的恶化之间的因果关系，研究者想知道抑制果糖利用与药理作用剂是否可以缓解白血病表型。研究者使用2,5-脱水-D-甘露醇（2,5-AM），一种对GLUT5具有高亲和力的果糖类似物，用于治疗通过异位SLC2A5表达介导的果糖利用增强的AML细胞。数据显示，在不存在葡萄糖或存在低水平葡萄糖的情况下，2,5-AM处理显著地抑制果糖诱导的增殖，集落生长和迁移。结果的组合支持这样的假设，果糖利用的抑制降低了具有果糖利用增强的AML细胞的恶性白血病表型。接下来，研究者调查2,5-AM对参与本研究的所有四种AML细胞系的功效。该药物在葡萄糖限制条件下在所有AML细胞系中以剂量依赖性方式抑制果糖诱导的细胞增殖，而其本身对葡萄糖诱导的细胞增殖几乎没有影响。AML通常用细胞周期独立药物如柔红霉素和细胞周期特异性抑制剂如Ara-C的组合治疗，因为癌症治疗很少涉及单一药物的施用，所以研究者选择用2,5-AM替代柔红霉素并且将其与Ara-C共同施用于研究者的四种细胞系。总结这些结果，2,5-AM，GLUT5抑制剂对AML细胞具有细胞毒性，但不是对正常单核细胞具有细胞毒性，并且在这些研究中观察到的减少了AML细胞的恶性表型。2,5-AM和Ara-C的组合以协同方式作用以根除AML细胞。7果糖利用在AML小鼠中得到增强并且该代谢途径的药理学阻断显示出治疗潜力研究者使用由融合基因AML1-ETO和突变的C-KIT驱动的AML小鼠模型进行研究以研究果糖利用的活性和体内代谢途径的药理学阻断的治疗潜力。选择这种小鼠模型是合理的，因为在AML患者中，SLC2A5表达与ML1-ETO呈正相关，并且AML1-ETO和C-KIT突变的患者显示增加的果糖利用。之后研究者进行一系列实验验证果糖利用的活性和药理学阻断。significant葡萄糖，众所周知的碳源，已在各种癌症中广泛研究。然而，关于果糖，第二丰富的血糖在癌症包括AML中的作用了解甚少。这项研究表明，AML细胞主要使用果糖作为促进细胞增殖的重要葡萄糖替代。果糖利用的增强加剧了AML细胞的白血病表型，从而导致患者的不良结果。这种独特的代谢特征可以产生重要的生物学靶标，因为包括正常单核细胞的大多数正常细胞不使用果糖作为主要代谢燃料。我们可以构想，研制出抑制或阻断果糖摄取的抗体的小分子化学试剂，那么将选择性地抑制AML细胞生长并与抗白血病药物产生协同作用。呐，再来张图复习一下~Pleasecitethisarticleinpressas：Chenetal.,EnhancedFructoseUtilizationediatedbySLC2A5IsaUniqueMetabolicFeatureofAcuteMyeloidLeukemiawithherapeuticPotential,CancerCell(),

DOI:org/10./j.ccell..09.

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