柳叶刀middot肿瘤学儿童急

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柳叶刀·肿瘤学

近日，柳叶刀·肿瘤学发布了一项医院SethE.Karol医生等进行的I期试验结果，该试验将靶向药Venetoclax与高剂量化疗联合，治疗复发或难治的急性髓系白血病（AML）儿童患者。研究显示，一轮治疗后近70%的患者获得完全缓解。

医院的RichardAplenc博士也对此研究发表了评论，称SethE.Karol及其同事的研究结果是激动人心的，并表示此项研究之所以令人瞩目是因为这不仅是首个评估Venetoclax在儿童R/RAML患者疗效的研究，而且是首个评估Venetoclax联合AML高强度化疗的研究。这一研究不仅对儿童患者有意义，对更大范围适合高强度化疗的成人AML患者也具有重要意义。

研究背景

BCL-2抑制剂Venetoclax联合去甲基化药物和低剂量阿糖胞苷在治疗新诊断AML且不合适化疗的老年患者中显示出了良好的作用。目前，复发或难治性急性髓系白血病儿童患者的预后依然不佳。为确定和探索Venetoclax联合标准剂量和高剂量化疗治疗复发或难治性儿童AML患者的安全性及疗效，研究者进行了该项I期研究。

研究方法

此I期剂量递增研究在美国3医院进行。患者入组要求：年龄2-22岁复发或难治性AML或混合型急性白血病患者（具有良好体能状态、器官功能）。入组患者每日口服Venetoclax（mg/m2或mg/m2，连续28天为一个疗程）联合每12h静脉注射阿糖胞苷（mg/m220剂或0mg/m28剂），联合或不联合一剂量去甲氧基柔红霉素（12mg/m2）。以Venetoclax联合化疗推荐的Ⅱ期剂量为主要终点，推荐的Ⅱ期剂量下完全缓解率或血液学未完全恢复的完全缓解率为次要终点。

结果与讨论

自年7月1日至年7月2日，共入组38例患者（年龄3-33岁，中位年龄10岁），其中36位患者接受剂量递增的联合治疗，中位随访时间为7.1个月(IQR5.1–11.2)。Ⅱ期推荐剂量为Venetoclaxmg/m2（最大mg）联合阿糖胞苷0mg/m2（8剂）同时联合或不联合去甲氧基柔红霉素（12mg/m2）。在第1个疗程后，在可评估的35位患者中有24例（69%）出现了总体反应。在Ⅱ期推荐剂量治疗的20例患者中，有14例患者出现血液学完全恢复或不完全恢复（70%，95%CI46–88），部分缓解2例（10%）。最常见的3-4级不良反应为发热性中性粒细胞减少（22例，66%）、血液感染（6例，16%）以及侵袭性真菌感染（6例，16%）。一例因结肠炎和败血症发生治疗相关死亡。这是第一个评估Venetoclax治疗复发或难治儿童和青少年AML患者疗效的研究。研究发现Venetoclax联合大剂量阿糖胞苷同时联合或不联合去甲氧基柔红霉素均具有良好的耐受性和疗效。在Ⅱ期推荐剂量治疗的20例患者中，有14例患者出现血液学完全恢复或不完全恢复（70%）。值得注意的是在这14例患者中，有10例患者的MRD为阴性。尽管该试验的总体缓解率令人鼓舞，但是5例FLT3激活突变型患者均无应答，这一发现与前期报道的FLT3激活突变型患者对Venetoclax的结果一致。研究者认为Venetoclax联合FLT3抑制剂可能是治疗此类患者的一个方向。

参考：