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急性混合细胞白血病诊治研究进展

文章来源：急性白血病发布时间:2018-6-15 9:24:07 点击数：次

　导读

急性混合细胞白血病（MPAL）是一种比较罕见的高危白血病，可能起源于多功能造血干细胞。在治疗上主要根据免疫表型和遗传学特征给予淋系和（或）髓系诱导方案化疗，预后较其他急性白血病差。

MPAL是一类较罕见的白血病，可能起源于多功能造血干细胞，因其诊断标准不统一，MPAL曾具有多种名称。年欧洲白血病免疫分型小组（EGIL）将一些特异性相对缺乏的免疫标志物进行统计归纳，根据这类白血病的免疫学特征提出对EGIL积分系统进行分类，该分类以流式细胞学为基础。

年世界卫生组织（WHO）在此基础上，结合免疫组织化学、免疫电子显微镜、细胞化学等方式，增补更多的特异性标志物，如CD34、CD38、TdT和HLA-DR等，并提出新的诊断标准，最终将未明确的白血病分为急性混合细胞型和急性未分化型。急性混合细胞型又细分为伴t（9；22）（q34.1；11.2），bcr-abl1、伴t（v；11q23.3），MLL重排、B/M、NOS、T/M，NOS等4个亚型。MPAL本身不包括继发性白血病[在治疗一些原发肿瘤时产生的骨髓异常，呈现出急性白血病（AL）的免疫表型]，且慢性粒细胞白血病（CML）与FGFR1有2个T-淋巴细胞和髓样特征的突变分化，在其发生急性变时，它可以呈现不同的表型。后者有时很难从Ph+MPAL分开（可能实际上代表从先前确诊的慢性期CML的转化）。

流行病学特征及临床表现

根据EGIL评分系统，MPAL占AL的0.5%~1.0%；根据WHO诊断标准，2%~5%的AL可诊断为MPAL，且常见于成年男性患者，中位年龄35岁（14~81岁），表现为同时存在淋系和髓系克隆或同时表达淋系及髓系抗原。一项最新的回顾性研究结果显示，确诊的例成年人AL中，1.8%表现为双表型，预后较差，中位生存期仅18个月。MPAL也可见于儿童及幼儿，Killick等报道的20例MPAL患者中（EGIL积分系统），15岁以下8例，其生存率与急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）差异均无统计学意义，但整体预后较成年人好。目前该疾病的发病机制尚不明确，考虑可能与全能干细胞在分化时缺少某种物质有关，但尚无具体研究及相关实验证实。

与其他类型AL一样，MPAL的临床特征主要为骨髓衰竭，表现为疲劳、感染及出血，也有少量肝、脾、淋巴结浸润的病例报道。将MPAL、ALL及AML患者分组，MPAL组患者中位年龄均大于ALL组及AML组患者，在性别、骨髓幼稚细胞比例、成熟血细胞中位值及细胞遗传学异常等方面，MPAL与ALL及MPAL与AML患者间比较差异均无统计学意义。虽然MPAL在AL中所占比率较AML及ALL低，但该研究中MPAL组淋巴结肿大及肝、脾大者较另两组多。

免疫分型和分子遗传学表现1免疫分型

用单克隆抗体来检测诊断MPAL在临床上应用广泛。大多数MPAL都表达CD45以及更早发现的免疫标记，如CD34、CD38、TdT和HLA-DR等。流式细胞术检测血清髓过氧化酶（MPO）阳性，也是原始细胞非常重要的标志，还有常见的CD3、CD22、CD19、CD、CD79a等。MPAL中多数B/M表型占65%，T/M表型占26%。

一项来自欧洲国家基于WHO标准诊断的例AL患者的研究中，38例被诊断为MPAL，其免疫分型显示58%的病例为B/M表型，36%为T/M表型，同时存在B/T/M三种表型者少见。Rubnitz等通过EGIL评分系统诊断的儿童MPAL研究发现，大多数儿童以T/M为主，与成年人不同。Weir等研究中所有患者均为髓系克隆。一项儿童研究报道大多数患者表达B/M表型（58.3%），其次是T/M细胞表型，B/T表型患者仅1例。因参照的评价标准不同，且研究的患者年龄、疾病进展、人群分布等存在差异，其研究数据差异具有统计学意义，但结果不尽相同。

2分子遗传学研究

失调和转录因子的异常表达支配着细胞的分化发生和基因组表观遗传学改变。仅依靠细胞免疫表型来诊断MPAL仍然不够。在WHO分类标准中明确了两种最常见的遗传学异常，即t（9；22）（q34；q11.2）和11q23/MLL重排。有研究发现，68%存在异常克隆，最常见的有11q23/MLL重排，其次是Ph+t（9；22）（q34；q11.2）。然而没有单一染色体异常或一个特异的异常遗传标记能清楚地表达MPAL。

MPAL研究中存在t（9；22）异常的发病率为28%~35%，老年患者中更为常见。一项根据EGIL评分诊断的儿童MPAL病例研究表示，t（9；22）异常比例只有3%，EVT6/RUNX1重排在其队列中发生较多；其儿童MPAL大多有染色体异常，最常见为5/7号染色体，其次为12p。Lee等研究发现所有B/M表型患者都有存在Ph+，但Ph+患者并不局限于B/M表型。也有儿童病例报道Ph+及11q23/MLL基因重排同时存在。

我们目前对于MPAL基因表达谱的描述和记录有限，仅对于其中常见的几种染色体异常，国内外研究已有多项数据支持。Weinberg等将61例患者用EGIL积分系统诊断MPAL32例，遗传学数据显示最常见染色体异常为t（9；22）；用WHO标准诊断MPAL45例，44%核型正常，大部分表达B/M型，7例含有t（9；22）或MLL基因重排。两类诊断标准的诊断条件不同，诊断差异较大，EGIL诊断积分系统的局限性日益凸显。最近的一项数据发现，随着年龄的增加，Ph+MPAL患者携带复杂核型的概率大大增加；涉及11q23易位频率（通常MLL-AF4或MLL-ENL融合）随着年龄的增加而减少，是相当罕见的成年人MPAL。

治疗及预后

目前MPAL的治疗方案仍未统一。Yan等抽取存在复杂核型的MPAL患者58例进行分组治疗，一组34例患者给予CAG方案，27例完全缓解（CR）；另一组24例患者给予MOAP、IOAP、DOAP方案，14例CR，未缓解10例继续给予CAG方案诱导分化，7例CR。排除已知多态性和未表达的突变，基因突变患者总生存（OS）与无突变者差异无统计学意义。有研究采用两系结合诱导治疗方案比单用一系相关方案能达到更好效果，儿童患者则差异无统计学意义。也有研究提出对于存在bcr-abl1异常的成年MPAL患者，给予淋系方案的CR率达85%，髓系方案CR率为41%；第1次达CR后无论荧光原位杂交（FISH）检测有无微小残留，均立即行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

经统计年至年国际血液和骨髓移植研究中心的数据发现，MPAL患者allo-HSCT后的3年OS率为67%。Tian等的数据显示：给予联合淋系、髓系诱导方案达CR的患者占71%，其次为单用淋系方案者CR率为64%，单用髓系诱导方案达到CR的患者占1/3。一项墨西哥的MPAL诊断治疗研究显示，其27例MPAL患者参与治疗，70%为B/M表型，给予HyperCVAD方案1个周期后，85%达到CR，无病生存（DFS）期为13.0个月，OS期为14.8个月；8例达CR后接受allo-HSCT，OS期为22.0个月，另13例继续巩固治疗者OS期为9.0个月。

此外，在MPAL4个亚型中，Ph+患者占总数的20%~40%。Killick等报道Ph+MPAL患者2年OS率为14%。所以针对此型患者，在治疗上也应贴合Ph染色体阳性的特点。有试验数据表明，对于Ph+MPAL患者，伊马替尼联合化疗比单用细胞毒药物化疗者1年OS率提高43%，应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）诱导化疗大大提高了其生存率。

Shimizu等的报道也有相似观点。意大利GIMEMA研究证实，53例Ph+MPAL患者运用达沙替尼联合泼尼松治疗1个周期，全部均达到CR，且未复发。Takata等报道2例Ph+MPAL患者也应用达沙替尼+标准化疗的诱导治疗，达到较好的效果。无论哪一项分类，MPAL与典型的AML和ALL相比都有较差的结果及预后。一项纳入66例根据WHO标准诊断为MPAL患者的回顾性研究发现，给予淋系+髓系联合方案诱导缓解后，29例患者达CR后进行allo-HSCT，32例继续予以巩固化疗，3年的DFS率分别为77%和16%。这说明肿瘤负荷影响移植预后，移植前CR的患者预后更好，且化疗后移植比单纯化疗有更多的优势。

有研究发现3个因素影响预后：年龄、MLL基因重排及诱导方案的选择。也有回顾性研究表示，除骨髓本身因素外，年龄、白细胞计数、Ph染色体的表达，肌酸激酶（CK）值、MLL基因重排、肌酐和尿酸水平、诱导治疗类型（主要为非髓系诱导方案）、诱导治疗失败与否等因素也影响预后。但目前尚无大宗前瞻性实验证实上述因素与其生存及临床结局的流行病学和统计学有关。

截至目前，对于MPAL的治疗虽未达成共识，但仍可根据免疫标记和遗传学信息选择具体治疗方案，判断其预后。鉴于目前相关研究结果总结的可用信息，一旦确诊，多数前瞻性数据都支持将MPAL的治疗主题拆分成淋系和（或）髓系两个简单的方向，随后患者签署相关知情同意书行allo-HSCT。

总结

综上，目前MPAL的诊断依然需要应用相关检测手段分类、分型，统一诊断标准，建立完善的治疗方案，根据不同的基因学差异进行个体化治疗。更需要进行一个世界性多中心、大样本的系统研究，以更好地建立对于这种疾病生物学行为的认知。

来源：程薇薇,宋永平.急性混合细胞白血病诊治研究进展[J].白血病·淋巴瘤,,26(10):-