血液病系统第二章白血病考试讲义

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　　白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增殖聚集，并可浸润全身器官和组织，而正常造血受抑制。 　　根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性白血病和慢性白血病。

　　急性白血病 　　FAB分型（法美英协作组）：急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病（AML）（亦称急性非淋巴细胞白血病，ANLL）。 　　ALL分为三个亚型 　　（1）L1型：以小细胞为主，大小一致。 　　（2）L2型：以大细胞为主，大小不一。 　　（3）L3型：以大细胞为主，大小均一，胞质内有许多空泡。

　　AML分为八个亚型 　　（1）M0（急性髓细胞白血病微分化型）。 　　（2）M1（急性粒细胞白血病未分化型）。 　　（3）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）。 　　（4）M3（急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主≥30% 　　（5）M4（急性粒－单核细胞白血病）：骨髓中原始细胞占骨髓NEC的＞30%，各阶段粒细胞≥20%，单核细胞≥20%。 　　M4EO（急性酸粒－单核细胞白血病）：除上述M4型特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%。 　　（6）M5（急性单核细胞白血病）：骨髓中各阶段单核细胞占骨髓NEC的≥80%，原始单核细胞≥80%为M5a，＜80%为M5b。 　　（7）M6（急性红白血病）。 　　（8）M7（急性巨核细胞白血病）。

　　MICM分型是以细胞形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）、分子遗传学（M）相结合的分型。WHO（世界卫生组织）分型即是以MICM为依据的分型。 　　WHO分型规定骨髓原始细胞≥20%即可诊断为AML。ALL归入淋巴系统恶性肿瘤，取消L1、L2、L3的名称。

　　临床表现 　　起病急缓不一，急者常以高热、感染、出血为主要表现，缓慢者以贫血、皮肤紫癜起病。 　　1.贫血常为首发表现，进行性加重。 　　2.发热白血病本身虽然可以发热，但是较高发热往往提示有继发感染。 　　3.出血M3易并发DIC而出现全身广泛性出血。颅内出血是常见死亡原因。

　　4.器官和组织浸润 　　最具特征性的体征——胸骨中下段压痛。 　　淋巴结和肝脾大、睾丸浸润多见于ALL。 　　中枢神经系统白血病（CNSL）多见于ALL。 　　粒细胞肉瘤（绿色瘤）常见于粒细胞白血病（M2）。 　　齿龈和皮肤浸润以M4和M5多见。 　　

　　实验室检查 　　血象白细胞可升高、正常或降低。 　　超过×/L，称为高白细胞性白血病； 　　超过10××/L，称为白细胞增多性白血病； 　　有的白细胞计数正常或减少，低者可低于1.0××/L，称为白细胞不增多性白血病。 　　外周血分类幼稚细胞增多。常伴有不同程度的正常细胞性贫血和血小板减少。

　　骨髓象 　　骨髓增生活跃或极度活跃，原始细胞占非红系细胞≥30%（WHO分型规定骨髓原始细胞≥20%），可出现裂孔现象。少数患者呈低增生性白血病。 　　白血病性原始细胞常有形态异常，Auer小体见于AML。

　　Auer（奥尔）小体 　　

　　骨髓细胞组织化学染色在分型中的意义 　　（1）髓过氧化物酶（MPO）：AML（＋～＋＋＋），ALL（－），急性单核细胞白血病（－～＋）。 　　（2）糖原染色（PAS）：AML（－）或（＋）；ALL（＋）；急性单核细胞白血病（M5）（－）或（＋）。 　　（3）非特异性酯酶（NSE）：AML（－）或（＋），不被NaF抑制。M5（＋），被NaF抑制。

　　记忆要点

髓过氧化物酶（MPO）

M3强阳性（＋＋＋）（三对三）M5弱阳性（＋）（我单身）

糖原染色（PAS）

ALL（＋）（林海雪原）

非特异性酯酶（NSE）

M5（＋），被NaF抑制（我单身）所以（非我莫属）

　　白血病常见的染色体和基因特异改变

类型

染色体改变

基因改变

M2

t（8；21）（q22；q22）

RUNX1-RUNX1T1

M3

t（15；17）（q22；q21）

PML－RARa

M4Eo

inv/del（16）（p13；q22）

CBFB－MYH11

M5

T/del（11）（q23）

MLL－ENL

L3（B－ALL）

t（8；14）（q24；q32）

MYC与IgH并列

ALL（5%～20%）

t（9；22）（q34；q11）

BCR－ABL

　　诊断鉴别诊断 　　根据临床表现、血象和骨髓象特点，即可作出急性白血病诊断，应与以下疾病鉴别： 　　1.骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS突出表现为病态造血；骨髓中原始细胞占非红系细胞＜20%。 　　2.急性再障：三系减少，但急性再障不会出现胸骨压痛和肝、脾、淋巴结肿大，骨髓检查容易鉴别。

　　治疗 　　1.一般治疗防治感染、纠正贫血、控制出血、防治高尿酸血症性肾病、维持营养及紧急处理高白细胞血症等。 　　2.化疗原则早期、联合、足量、分阶段（诱导缓解、巩固强化、维持治疗）。 　　完全缓解（CR）指白血病症状、体征消失，血象和骨髓象基本正常。其标准是： 　　①骨髓象：原始细胞5%，红系、巨核系正常。 　　②血象：Hb≥g/L（男性），或≥90g/L（女性和儿童），WBC正常，中性粒细胞绝对值≥1.0×/L，PLT≥×/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。 　　③相关的症状及体征消失。

　　3.常用化疗方案 　　（1）ALL：VP（长春新碱、泼尼松），VDP（VP＋柔红霉素）或VDLP（VDP＋左旋门冬酰胺酶）。 　　（2）AML：标准诱导缓解方案为DA（柔红霉素+阿糖胞苷），此外还有HA（三尖杉酯碱+阿糖胞苷）。M3（APL）使用全反式维甲酸和（或）砷剂治疗。 　　

　　4.中枢神经系统白血病：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮质激素鞘内注射 　　（1）脑脊液压力增高或大于60滴/分。 　　（2）脑脊液白细胞数＞0.01×/L。 　　（3）脑脊液找到白血病细胞。 　　（4）脑脊液蛋白质＞mg/L。 　　5.异基因骨髓移植：第一次完全缓解期，它是唯一能使患者获得持久细胞遗传学缓解或治愈白血病的方法。 　　 　　M3—早幼粒—DIC—MPO（＋＋＋）—全反式维甲酸 　　M5—单核—牙龈—MPO（＋），NSE（＋），被NaF抑制—DA/HA 　　ALL—淋巴结—Auer小体（－）、PAS（＋）—VP 　　ALL—中枢—甲氨蝶呤鞘内注射

　　（1～3题共用题干）男性，42岁。发热、齿龈与鼻腔出血伴黑便1周。查体：皮肤黏膜散在淤点和大片瘀斑，胸骨下段明显压痛，血红蛋白70g/L，白细胞7.0×/L，血小板24×/L，骨髓增生明显活跃，早幼粒细胞80%，细胞较大，不规则，胞浆内有大小不等的颗粒，有的重叠于细胞核上，并可见成堆棒状小体，过氧化酶染色强阳性。 　　1.该病例临床诊断为 　　A.急性单核细胞性白血病 　　B.急性红白血病 　　C.急性早幼粒性白血病 　　D.急性淋巴细胞性白血病 　　E.急性粒细胞性白血病

『正确答案』C『答案解析』早幼粒细胞80%，可见成堆棒状小体，过氧化酶染色强阳性，考虑M3，所以选C。

　　2.患者出血的主要原因是 　　A.异常早幼粒细胞浸润血管壁 　　B.血小板减少 　　C.血小板减少伴功能异常 　　D.凝血因子缺乏 　　E.DIC

『正确答案』E『答案解析』急性早幼粒性白血病患者出血的主要原因是DIC。

　　3.首选的治疗方案是 　　A.小剂量阿糖胞苷 　　B.柔红霉素＋阿糖胞苷 　　C.DA方案＋小剂量肝素 　　D.高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷 　　E.全反式维甲酸＋肝素

『正确答案』E『答案解析』急性早幼粒性白血病首选的治疗方案是全反式维甲酸＋肝素。

　　男性，17岁。发热、皮肤紫癜、齿龈肿胀1个月，皮肤散在紫癜，胸骨压痛明显，白细胞42.0×/L，分类可见原始细胞，非特异性酯酶染色强阳性，能被NaF抑制，过氧化物酶染色弱阳性。最可能的诊断 　　A.急性单核细胞性白血病 　　B.急性粒细胞白血病 　　C.急性淋巴细胞白血病 　　D.类白血病反应 　　E.淋巴瘤

『正确答案』A『答案解析』胸骨压痛明显，考虑白血病。白细胞42.0×/L，分类可见原始细胞，非特异性酯酶染色强阳性，能被NaF抑制，过氧化物酶染色弱阳性，考虑急性单核细胞性白血病。

　　（1～2题共用题干）女性，27岁，发热，鼻出血7天，牙龈增生似海绵状，胸骨压痛明显，血红蛋白60g/L，白细胞42×/L，血小板20×/L，骨髓，原始细胞0.9，MPO（－），PAS阳性呈粗颗粒状，非特异性酯酶阴性，血清溶菌酶正常。 　　1.最可能的诊断为 　　A.急性粒细胞白血病 　　B.急性早幼粒细胞白血病 　　C.急性单核细胞白血病 　　D.急性淋巴细胞白血病 　　E.急性红白血病

『正确答案』D『答案解析』胸骨压痛明显，考虑白血病。血红蛋白60g/L，白细胞42×/L，血小板20×/L，骨髓，原始细胞0.9，MPO（－），PAS阳性呈粗颗粒状，非特异性酯酶阴性，血清溶菌酶正常，考虑急性淋巴细胞白血病。

　　2.该患者在治疗过程中出现了头痛、恶心、呕吐，脑脊液检查发现白血病细胞浸润，此时最佳治疗方案为 　　A.小剂量阿糖胞苷 　　B.柔红霉素＋阿糖胞苷 　　C.鞘内注射甲氨蝶呤 　　D.高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷 　　E.全反式维甲酸＋肝素

『正确答案』C『答案解析』中枢神经系统白血病：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮质激素鞘内注射。

　　慢性髓系白血病 　　慢性髓系白血病亦称慢性粒细胞白血病。 　　临床表现 　　各年龄都可发病，以中年最多，男性略多于女性，起病隐袭，进展慢；肝脾大以脾大最突出，可呈巨脾。经过1～4年慢性期，逐步转化为急变期；约60%在转成急变期前，存在一段时间的加速期。 　　 　　

　　临床分期 　　（1）慢性期：病情稳定，血或骨髓细胞中原始细胞＜10%。 　　（2）加速期：发热，体重下降，脾进行性肿大，逐渐出现贫血和出血。嗜碱性粒细胞增高＞20%，外周血或骨髓细胞中原始细胞≥10%而未达到急变期标准。 　　（3）急变期：临床表现同急性白血病。外周血或骨髓中原始细胞＞20%；或出现髓外原始细胞浸润。慢粒急变多数为急粒变，也可转为急淋，少数转为M4、M5、M6、M7。 　　小结： 　　（1）慢性期：原始细胞＜10% 　　（2）加速期：原始细胞≥10% 　　（3）急变期：原始细胞＞20%

　　实验室检查 　　1.血象白细胞显著增高，常＞20×/L，血象以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。 　　2.骨髓象骨髓增生明显至极度活跃，粒/红明显增高，以中性中晚幼和杆状粒细胞居多。 　　3.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）慢性期活性减低。 　　4.Ph染色体95%以上患者白血病细胞中有Ph染色体，t（9；22）（q34；q11），形成BCR－ABL融合基因。

　　诊断 　　不明原因脾大，血及骨髓中粒系或中晚幼粒明显升高，伴嗜酸、嗜碱性粒细胞升高，外周血NAP（－），骨髓细胞Ph（＋）或BCR－ABL融合基因阳性（＋）可作出诊断。 　　鉴别诊断 　　1.类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤。脾大不如慢粒显著。血WBC增加，红细胞、血小板大多正常。NAP增强，Ph染色体阴性。 　　2.其他骨髓增生性疾病：真性红细胞增多症以红系增多为主，原发性血小板增多症以巨核细胞、血小板增多为主。NAP增强，Ph染色体阴性。 　　治疗 　　1.化学治疗羟基脲，为慢性期常用化疗药物。小剂量HA的联合化疗，对加速期疗效较好。 　　2.干扰素α（INF－α） 　　3.甲磺酸伊马替尼（分子靶向治疗）为第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可使患者达到血液学缓解，并可获得长期细胞遗传学缓解，是目前治疗该病的首选药物。第二代TKI如尼洛替尼、达沙替尼，也可用于慢性期治疗。 　　分子靶向治疗：是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 　　

　　 　　

　　4.骨髓移植异基因骨髓移植是目前根治慢粒的有效方法。仅用于移植风险低且对TKI耐药及进展期患者。

　　总结： 　　慢粒—脾大—费城（Ph）染色体—伊马替尼—羟基脲 　　一位叫慢粒的美女骑马来到了费城。 　　 　　脾大（脾气大） 　　 　　羟基脲 　　

　　（1～2题共用题干）男性，38岁，1个月来乏力，食欲差，左上腹胀痛。查体：肝肋下3cm，脾肋下10cm，血红蛋白70g/L，白细胞×/L，血小板×/L，白细胞分类：中幼粒及晚幼粒细胞为主，中性粒细胞碱性磷酸酶活性减低，Ph染色体阳性。 　　1.最可能的诊断是 　　A.急性髓细胞白血病 　　B.慢性淋巴细胞白血病 　　C.恶性淋巴瘤 　　D.急性淋巴细胞白血病 　　E.慢性粒细胞白血病

『正确答案』E『答案解析』左上腹胀痛。查体：肝肋下3cm，脾肋下10cm，血红蛋白70g/L，白细胞×/L，血小板×/L，白细胞分类：中幼粒及晚幼粒细胞为主，中性粒细胞碱性磷酸酶活性减低，Ph染色体阳性，考虑慢性粒细胞白血病。

　　2.该患者首选治疗是 　　A.伊马替尼 　　B.三代头孢 　　C.脾切除 　　D.DA方案 　　E.保肝治疗

『正确答案』A『答案解析』慢性粒细胞白血病首选治疗是伊马替尼。

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