杨俊于吉洋组发现达沙替尼隐形靶点和治疗T

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白血病的发现可追溯到年，法国医生AlfredVelpeau报道了一例患者血液粘稠呈乳白色并伴有脾脏高度肿大。这种体内白细胞异常增多的疾病在年正式被德国医生RudulfVirchow称为白血病（Leukemia）。白血病是由造血组织基因突变所造成的一种癌症。根据其发病快慢和病原组织来源，白血病可大致分为急性粒细胞白血病，慢性粒细胞白血病，急性淋巴性白血病（ALL）和慢性淋巴白血病。

急性淋巴性白血病（ALL）是儿童中最常见的肿瘤。根据其免疫表型可分为B细胞急淋（B-ALL）和T细胞急淋（T-ALL）。B-ALL是由B细胞前体发生突变恶性增殖形成，由其遗传变异结构可分为不同的亚型（例如BCR-ABL，KMT2A易位，ETV6-RUNX1，亚二倍体，TCF3-PBX1等）。近年来，研究人员针对B-ALL不同的亚型开发出有效的个性化治疗方案（例如使用ABL抑制剂达沙替尼治疗BCR-ABL阳性的B-ALL）。T-ALL是由T细胞前体突变增殖形成的，相较于B-ALL，T-ALL遗传变异组成更为复杂，恶性程度非常高，对常规化疗预后比较差，而且目前没有靶向药物或者免疫治疗可用。T-ALL一旦复发，对普通化疗非常耐药，五年生存率一般在50%一下,所以，开发有效的靶向治疗对T-ALL病人格外重要。

近日，来自St.Jude医院的杨俊组（药学系和肿瘤系）和于吉洋组（计算生物学系）在NatureCancer上合作发表了题为“Network-basedsystemspharmacologyrevealsheterogeneityinLCKandBCL2signalingandtherapeuticsensitivityofT-cellacutelymphoblasticleukemia”的研究论文。该研究发现44%的儿童T-ALL对达沙替尼敏感；作者通过系统生物学和多组学整合的研究方法，揭示了达沙替尼在T-ALL中的靶点（LCK）和抑制这种白血病细胞的增殖的新机制，并探索了潜在的联合用药方案，为使用沙替尼靶向治疗T-ALL提供了重要的证据。

达沙替尼是第二代ABL酪氨酸激酶抑制剂，它通过结合ABL激酶的ATP结合位点而抑制其激酶活性。达沙替尼已被批准用于治疗慢性粒细胞白血病和BCR-ABL阳性的B-ALL。由于达沙替尼拥有较广的酪氨酸激酶靶点谱，它同时可抑制除ABL激酶外的其他激酶，比较典型的是SRC家族蛋白（包括SRC，LCK，FYN等）。杨俊教授组常年致力于白血病药物组学的研究而且开发了一整套病人白血病细胞体外药物敏感性测试的系统。他实验室的牛腸義宏博士后和胡建中博士生在对例成年人和儿童淋巴白血病（例B-ALL和45例T-ALL）进行了体外药物敏感性测试时发现有44.4%的儿童T-ALL和16.7%的成人T-ALL对达沙替尼敏感，并随后利用人源化肿瘤异种移植模型在小鼠体内进一步验证了达沙替尼对T-ALL的疗效。令研究人员意外的是，在对这些达沙替尼敏感型的T-ALL进行遗传变异分析时发现，没有一例含有ABL融合基因。这说明达沙替尼是通过抑制其他激酶来阻止T-ALL白血病细胞的增殖，这一点明显有别于这个药物在B-ALL中的药理机制。

常规的基因突变分析和转录组差异表达分析并没有发现非常显著的和达沙替尼在T-ALL中敏感性相关联的基因。为了找出这类白血病对达沙替尼敏感的原因，于吉洋组和杨俊组合作运用了他们开发的一套系统生物学分析方法（NetBID，