髓系NK细胞急性白血病一例

作者：于慧姜鹏君朱学军夏雯孙雪梅

作者单位：医院血液科

髓系/NK细胞急性白血病是一种罕见的恶性血液病，其细胞形态学和免疫表型与急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）相似，但无APL特征性的细胞遗传学和分子遗传学表现。治疗上多采用急性髓系白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）化疗方案，部分患者临床进展迅速且对治疗无反应，生存期短。我们收治1例髓系/NK细胞急性白血病患者，报告如下，并结合文献进行复习。

病例资料

患者，男，72岁。年3月24医院查血常规：WBC23.69X/L，ANC16.91X/L，HBg/L，PLTX/L；凝血全套示：PT15.7s，INR1.34，FIB1.g/L，APTT47.2s，TT16.7s。年4月11日查骨髓细胞学检查示：粒系增生明显活跃，比例增高，红系增生活跃，比例、形态正常，巨核系轻度成熟障碍性血小板减少。头颅+胸部+全腹部CT：考虑右下肺感染，两侧胸腔积液，部分胸、腰椎密度欠均匀，肝多发嚢肿，脾脏体积增大。

年4月22日转入我院治疗。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏支架植入术后、高血压病、2型糖尿病史。入院体检：神志清楚，精神软，被动体位，平车推入病房，体检合作，全身皮肤见散在暗红色及青紫色瘀斑，左侧背部大面积瘀斑，双下肢见大面积色素沉着，胸骨无压痛，双肺呼吸音粗，两肺以右肺为主散在粗湿啰音。双下肢轻度可凹性浮肿。其余无特殊阳性体征。患者入院后完善相关检查，血常规：WBC29.5X/L，ANC23.6X/L，HB63g/L，PLT82X/L；凝血功能示：PT18s，INR1.52，APTT57.9s，D-二聚体20mg/L，FDP70.63?g/ml；直接抗人球蛋白及间接抗人球蛋白试验均为阴性。外周血NAP积分：阳性细胞百分率57%，NAP83分。外周血淋巴细胞免疫分型示：淋巴细胞占12.2%，CD.4%，CD.1%，CD.2%，CD4/CD80.64，CD.8%，CD16+56+30.8%。

年4月23日骨髓涂片细胞学（图1）：骨髓增生明显活跃，粒系占64%，红系占29%，粒：红=2.21：1.00。粒系增生明显活跃，异常早幼粒占34%，该类细胞内外浆明显，内浆见细小的嗜苯胺蓝细小颗粒。部分细胞质见毒性空泡。POX：幼稚细胞阳性率4%。考虑：AML，APL变异型待排。

骨髓流式细胞学检查于年4月26日回报：幼稚细胞占16.7%，CD45较成熟淋巴稍弱，SS较小，表达CD.2%，CD.8%，CD.7%，CD.6%，CD.1%，HLA-DR75.4%，CD、CD34、CD7、CD3、CD19、CD22、CD10、CD20均为阴性。细胞质染色：MPO46.5%，CD79a阴性（图2）。其后骨髓融合基因检测示：Bcr1、Bcr2、Bcr3型PML/RARα阴性。骨髓活检病理报告示：造血组织：脂肪：骨小梁约为52%：20%：25%，三系造血组织增生活跃，M/E为8—10/1，幼稚细胞增生，粒系增生，红系散在，巨核系1—3/HPF，间质淋巴浆细胞增生。骨髓免疫组织化学示：CD34局部+，CD局部+，HB-A局部+，MPO散在+，Lyso+，F8局部+，CD38散在+，CD散在+，Ki-%+，TdT-，κ±，λ局部+，CD68局部+，MUM1-，CD3-，CD20-，CD79a—，IgG散在+。骨髓穿刺组织示弥漫性多边形细胞浸润，结合免疫组织化学标记，倾向髓系起源肿瘤。多重巢式RT-PCR方法对包括PLZF/RARα及NPM/RARα等在内的31种常见白血病融合基因筛查示：HOX11基因阳性。染色体分析示：45，X，—Y[8]/46，XY[1]。

年4月28日血常规：WBC12.4X/L，HB70g/L，PLT28X/L，ANC7.3X/L，单核细胞绝对值3.2X/L。凝血功能示：PT4s，INR1.35，APTT43.8s，D二聚体17.12mg/L，FDP64.43?g/ml。于年4月29日复查骨髓涂片细胞学示：骨髓增生活跃，早幼粒细胞占20.5%。骨髓FCM示：幼稚细胞占8.02%，CD45较成熟淋巴稍弱，SS较小，表达HLA-DR10.6%，CD.7%，CD.3%，CD.9%，CD.8%，CD.7%，CD、CD34、CD7均为阴性，CD13+CD56+10%。胞浆染色：MPO46.5%，CD79α阴性。患者入院后立即给予抗感染、输成分血（血浆、红细胞）、保肝及对症支持治疗，并于年4月23日加用全反式维甲酸20mgtid诱导分化治疗。

患者血常规示白细胞未有明显上升，且结合流式细胞学结果，排除APL，考虑髓系/NK细胞急性白血病，于年4月26日停用维甲酸，加用羟基脲降白细胞。基于首次骨髓穿刺融合基因、染色体及骨髓穿刺复查结果，诊断明确为髓系/NK细胞急性白血病，于年4月30曰在感染有效控制的基础上开始DA方案诱导化疗，具体为：比柔比星80mgdl?3，阿糖胞苷mgdl?7，同时给予水化碱化保肝护胃止吐等治疗，凝血功能改善，年5月10日复查凝血功能示：PT15.2s，INR1.22，APTT47.7s,D—二聚体1.47mg/L，FDP6.59?g/ml。骨髓抑制期患者出现口腔真菌感染，肺部感染，高热，先后予以亚胺培南西司他丁、万古霉素、伏立康唑等抗感染、输血支持等治疗。年5月18日患者自动出院，当日回到当地后死亡。

文献复习及讨论

髓系/NK细胞急性白血病是一种临床罕见的白血病类型，由于目前对NK细胞分化发育途径以及NK细胞肿瘤的认识尚未达成共识，故在版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中本病归类于系列不明的急性白血病，未作出明确结论。

本病于年由Scott等首先报道，在形态学上类似APL，但对ARTA完全无反应，确诊依赖于免疫分型。目前国内外文献报道30余例，国内有数例个案报道。本病发病机制尚不明确，绝大部分为原发，Scott等研究认为其起源于具有髓系和NK系双重分化能力的祖细胞阶段，但亦有继发于多发性骨髓瘤、外周了细胞淋巴瘤等其他血液系统恶性肿瘤的病例报道。

这种类型白血病具有髓系和NK系2类细胞特征，发病中位年龄48岁，男性发病率较女性高。淋巴结和肝脾肿大及中枢神经系统侵犯等髓外浸润少见，部分患者合并凝血异常或较重的出血表现。外周血白细胞高，一般均在50X/L以上。Scott等在例成人原发AML中发现一组20例具有独特免疫表型（CD33+，CD56+，CD11a+，CD。，CD15，CD34±，HLA-DR-，CD16—）的患者，通过多色流式细胞学检查发现这些患者均共同表达髓系（CD33、CD13、CD15）以及NK细胞相关（CD56）抗原，HLA-DR和CD16阴性，CD34大部分阴性，亦不表达CD2、CD3、CD8等了细胞标志；TCRβ、TCRγ，TCRδ基因重排阴性。

这些患者中的大部分有独特的骨髓细胞形态学特征，即白血病原始细胞其细胞核膜深度内陷，细胞质少，含中等至多量的细颗粒嗜苯胺蓝颗粒，少有Auer小体或Auer束，苏丹黑B及POX染色呈弱至中等强阳性，这些表现与APL，尤其是APL变异型极为相似，但无特征性的染色体t（15；17）或PML/RARα融合基因异常。迄今为止，尚未发现足以诊断髓系/NK细胞急性白血病的具有特征性的染色体，现有的报道中大部分染色体核型分析为正常核型，可出现+8、del（17）、t（4；12）以及其他复杂核型等。Scott等报道的病例中有1例为t（11；17），并证实有PLZF/RARα融合基因存在，该例患者仍应诊断为APL。仇惠英等报道1例伴有t（4；12）（q11；ql3）的急性髓系/NK细胞白血病，认为这可能是本病的一种新的易位。

HOX基因即同源盒基因，目前发现HOX基因参与造血的调控，与恶性血液病密切相关。HOX11原癌基因位于10q24，是Ⅱ类同源盒分枝基因，通过同源盒区与DAN结合发挥作用，在多细胞机体的分化途径中起关键作用，该基因的突变或异常表达都将引起有机体分化发育缺陷。研究认为HOX11基因阳性的急性白血病患者化疗效果差，完全缓解期短，且极易复发，但是具体机制并不清楚。Kawabe等（）发现HOX11可与磷酸化酶蛋白PP2A和PP1相互作用，破坏G2/M细胞周期检查点，导致异常细胞进入有丝分裂而大量增殖。Y染色体缺失发生率较低，可见于多种血液系统恶性肿瘤，如各种类型AML、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，同时也可发生于健康男性。有研究报道Y染色体缺失是正常男性中一个年龄相关的生理现象，常发生在年龄大于70岁的男性。Y染色体缺失可以是唯一的细胞遗传学异常，也可以为继发性表现，可出现在伴t（8；21）AML、（15；17）或t（11；17）APL患者中。迄今为止，Y染色体缺失与恶性血液病的关系仍然有待于进一步研究。Schlenk等（）对例成人AML进行研究，认为Y染色体缺失预示较短的生存时间。

髓系/NK细胞急性白血病对ATRA无反应，目前的治疗仍主要采用AML标准诱导方案。联合化疗可达完全缓解（CR），但CR后易复发，生存期短，预后不良。许莲蓉等报道一例患者给予三氧化二砷、ATRA联合小剂量HA化疗，治疗20d，未达CR，后行CsA联合DA，取得CR，以后行MA、DA各1次，HD-Ara-C强化治疗2次，后复查骨髓中原始及早幼粒细胞比例呈上升趋势，予以标准DA、大剂量Ara-C治疗后复查骨髓提示复发，行CsA联合高三尖杉酯碱化疗，未取得再次缓解。陈波斌等报道一例患者，采用去甲氧柔红霉素联合足叶乙甙化疗，取得CR。

本例患者起病时合并严重出血表现，无淋巴结及肝脾肿大，无中枢神经系统受侵犯表现，血常规提示高白细胞血症，白细胞计数30X/L，血小板减少，凝血功能提示低纤维蛋白原血症，APTT轻度延长，骨髓涂片细胞学类似APL变异型，骨髓FCM示：CD33+、CD13+、CD56+、CD15+、HLA-DR+、CD16-，骨髓PCR示：PML/RARα阴性，31种常见白血病融合基因中除HOX11外其余均为阴性。染色体核型分析示45，X，一Y[8]/46，XY[1]，诊断明确为髓系/NK细胞急性白血病。ATRA治疗无效，给予DA方案联合化疗，患者在骨髓抑制期合并严重感染，自动出院后死亡。免疫分型对于此病的诊断意义重大。临床上如形态学表现为APL变异型，但对ATRA治疗无反应时更应谨慎。本例患者同时还伴有HOX11阳性及Y染色体缺失，复习文献提示该患者临床表现可能与复合基因异常有关。由于该类病例量少，还有待于今后的继续观察。

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