我院CD19CART治疗难治复发急

急性白血病是一种造血细胞的恶性肿瘤性病变。

我国白血病患者约为3~4人/10万人口，在肿瘤发病率中排名第六位。年统计数据显示，中国居民当年因白血病死亡人数约5万人。

急性白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤，在儿童和青年的恶性肿瘤中白血病死亡率居首位，其中儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童白血病中占75％之多。

近年来虽然联合化疗及造血干细胞移植明显改善了ALL的预后，但仍有20％～30％的儿童患者及40-50%成人缺乏有效干预手段，为复发/难治型白血病。

复发难治的ALL病人一般会在短期内死亡，目前临床上没有有效的治疗方案，即使接受异基因造血干细胞移植，仍只有10%左右病人存活，所以找到安全有效的治疗复发难治的白血病的方法刻不容缓。

嵌合抗原受体T（ChimericAntigenReceptors-ModifiedTcells，CAR-T）细胞

是将能识别肿瘤相关抗原的抗体的抗原结合部和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通过基因转导的方法转染患者T细胞，转染/转导后经过纯化和大规模扩增T细胞，使其具有特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力，是目前有望攻克血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法。

由于绝大多数血液系统B细胞恶性肿瘤都表达CD19，正常组织中CD19仅在成熟B细胞、B细胞前体细胞和浆细胞中表达，而造血干细胞及非造血干细胞则不表达CD19。

因此，CD19作为理想的肿瘤特异性抗原，被率先运用于CAR-T细胞的靶点设计，在多个临床研究中均取得了良好的疗效及安全性，因此成为首个被美国FDA批准上市的CAR-T细胞治疗产品。

我中心从年10月至11月完成了3例CD19CAR-T细胞治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病，初步结果如下：

病例一

患者李*，16岁男性，年10月诊断急性B淋巴细胞白血病（ALL）。

经过流式细胞学，染色体核型，基因等全面检查未发现高危因素，强的松诱导试验敏感，第一疗程VDLD方案诱导化疗后完全缓解，微小残留白血病（MRD）阴性，根据国际指南对于青少年ALL治疗推荐，采用儿童方案继续化疗，先后给予CAM×2，HD-MTX×3，VDLD，EA方案化疗，骨髓持续完全缓解，多次检测MRD均为阴性，转入维持治疗。

年9月常规复查骨髓免疫残留发现23.27%恶性细胞，考虑原发病复发，给予再诱导化疗后复查骨髓形态见3.5%原幼淋巴细胞，免疫残留3.5%恶性B系原始细胞。

由于ALL患者在未缓解状态下即使行异基因造血干细胞移植，移植后复发率仍然很高，经家属知情同意后愿意参与我们的CD19CAR-T临床试验并签署知情同意书。

我们中心采用一套使用低剂量开始进行爬坡试验的标准临床试验。采用低剂量的CAR-T细胞治疗安全性更高。

这可令我们测试我们的CAR产品在使用低剂量时是否比其他机构的CAR在使用高剂量的效用相当。我们的图表分析显示我们的CAR产品在使用低剂量时有显著的功效。

患者于年10月30日输注患者自身细胞培养的CAR-T细胞，细胞数为2.5×/kg。

回输前复查骨髓可见4.5%原幼淋巴细胞，免疫残留5.1%恶性B系幼稚细胞。

回输前骨髓形态及免疫残留

患者正在接受CAR-T细胞输注

输注后第9天患者出现发热，最高体温38.3℃，给予解热镇痛药治疗后下降，但仍反复发热，最高体温40℃，实验室检测显示炎性因子升高，考虑一级细胞因子释放综合症（Cytokinereleasesyndrome，CRS），未行特殊治疗，5天后体温恢复正常，炎性因子下降。

回输后7-14天体温变化（蓝色曲线）

回输后7-14天炎性因子变化

输注后4周复查骨髓形态完全缓解，免疫残留显示0.14%恶性幼稚B淋巴细胞。

回输后四周骨髓形态及免疫残留

患者治疗过程中未使用抗生素，未输注血制品。

病例二

患者肖*，男，44岁。患者年10月确诊急性淋巴细胞白血病(Common-B型），给予VDCLP方案诱导化疗后完全缓解，但缓解后因患者依从性原因未规范治疗。

年复查骨髓示复发，原始细胞95.8%，给予VDCLP方案再次诱导以及CAM方案巩固化疗，多次复查骨髓仍未完全缓解。

11月7日复查骨髓流式细胞检测示5.18%恶性幼稚B细胞，经患者知情同意并签署同意书后参加我们CD19的CAR-T临床试验。

经两周细胞培养及输注前预处理后复查骨髓，骨髓形态示原幼淋巴细胞28%，流式细胞检测示33%恶性幼稚B淋巴细胞。

回输前骨髓形态及免疫残留

患者于年11月27日回输CAR-T细胞1.5×/kg。

患者正在接受CAR-T细胞输注

输注第9天出现发热，最高体温39.3℃，伴轻度低氧血症，给予退热药及低流量吸氧后好转，检测炎性因子升高，发热持续3天后未行特殊治疗体温降至正常，炎性因子亦降至正常，诊断一级CRS。

输注后9-16天体温（蓝色曲线）

输注后7-14天炎性因子变化趋势图

输注后两周复查骨髓免疫残留阴性。

输注后2周免疫残留

患者治疗过程中未输注血制品，因中性粒细胞较低，只预防性给予了左氧氟沙星预防感染，期间未发生活动性感染及其他不良事件。

病例三

患者翁*，男，51岁，年2月在外院诊断急性B淋巴细胞白血病，在该院予IVD方案化疗骨髓形态完全缓解，但流式细胞检测仍有MRD，后相继给予IVD、TA，化疗两疗程后仍持续MRD阳性，年12月给予VICLP方案化疗后停止化疗，年8月复查骨髓提示复发，原始细胞10%。

9月29日第一次来我院，查骨髓形态可见71%原始淋巴细胞，骨髓流式见59.9%恶性幼稚B淋巴细胞，给予VDCLD方案化疗，化疗结束后复查骨髓形态可见2.5%原始淋巴细胞，免疫残留见0.14%恶性幼稚B淋巴细胞。

输注前骨髓免疫残留

因患者暂无经费行异基因造血干细胞移植，故选择CAR-T细胞治疗。经患者及家属知情同意并签署同意书后参加我们的临床试验。

患者于年11月27日回输CAR-T细胞1×/kg。

患者正在接受CAR-T细胞输注

输注后患者未出现发热及任何其他不适，实验室检查未出现炎性因子升高。

输注后两周内体温变化（蓝色曲线）

输注后3周复查骨髓流式未见异常表型恶性B淋巴细胞。

输注3周骨髓免疫残留

总结：我们用低剂量CD19CAR-T细胞（1～2.5×/kg）治疗了3例难治复发的急性B淋巴细胞白血病，3例均达到形态学完全缓解，其中2例达到MRD阴性，3例中2例发生一级CRS，1例未发生CRS，3例均未发生神经系统并发症及其他并发症，均未发生感染，未输注血制品，证明低剂量CD19CAR-T细胞治疗疗效肯定，安全性好。

尽管目前已发表的数据显示出CD19CAR-T细胞卓越的抗白血病效应，完全缓解率高达80%以上，但由于白血病抗原的脱靶效应以及肿瘤微环境等因素诱导的免疫耐受，仍有一部分对CAR-T细胞治疗有效的患者不可避免会复发。

据各大研究报道，接受CD19CAR-T细胞治疗缓解后的病人仍有半数以上会在短期内复发，因此适时桥接异基因造血干细胞移植仍然是目前克服复发的唯一方法。

我中心CAR-T细胞特点

我中心的CAR由YupoMa教授（我的博士后导师）研发。

YupoMa教授是美国的iCellGene公司和归气丹药物有限公司的总裁，以及纽约州立大学石溪分校的教授。

CAR-T细胞培养在我中心的GMP实验室完成，临床试验负责人及实验室技术员曾多次在美国进行专业学习，全套生产过程严格按照美国CAR-T细胞培养规范，细胞培养全程由YupoMa教授亲自提供技术支持和指导。

我们的CAR-T细胞治疗临床管理团队是我们中心的造血干细胞移植组所有成员，他们有着丰富的临床经验和敬业精神，特别是在处理各种高难度的并发症方面有着独特的经验。

小团队今年全年完成造血干细胞移植共60例，其中40例是难度最高的单倍体相合造血干细胞移植，当年移植相关死亡率不到10%。

我们的特色

CAR-T细胞培养，细胞回输，回输后并发症管理，后期桥接移植以及移植后随访均在一个中心一个部门完成，所有过程均由豆妈总负责，治疗由一个主管医生负责到底，医院，更换部门，甚至更换医生发愁。

我们的口号是：一旦入组，终身保修！

目前我们中心还在开展急性髓细胞白血病，骨髓增生异常综合症，多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤的CAR-T细胞治疗临床试验，并在不久的将来进一步扩大病种。我们的CAR产品（除了CD19）绝大部分是全球首创并拥有高疗效，有需要的患者请联系我们。

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